Терапевтический индекс
Терапевтический индекс (ТИ) — отношение максимальной дозы лекарственного средства, не проявляющей токсичности, к дозе, дающей нужный эффект. В некоторых источниках определяется как отношение дозы, которая в половине случаев проявляет токсичность (TD50 или LD50), к дозе, в половине случаев дающей терапевтический эффект (ED50). Диапазон между эффективной и токсической дозами — область терапевтического действия — называют терапевтическим окном или окном безопасности. Для наркотиков применяется термин наркотическая широта.
Классически, как устоявшийся клинический показатель для допущенных к использованию лекарственных препаратов, ТИ — это соотношение дозы лекарства, вызывающей неприемлемые побочные эффекты (например, токсическая доза в 50 % случаев, TD50) к дозе, при которой лекарство проявляет желаемый фармакологический эффект (например, действенная доза в 50 % случаев, ED50). При разработке лекарств ТИ рассчитывается на основе содержания лекарства в плазме крови.
Во время зарождения фармацевтической токсикологии ТИ часто определяли на животных как летальную дозу препарата для 50 % особей (LD50), разделённую на минимальную эффективную дозу для 50 % особей (ED50). Сегодня для определения ТИ используются более сложные методы.
при изучении препаратов на животных. Для человека:
Необходимо проверить качество перевода c английского языка, исправить содержательные и стилистические ошибки. |
Многие препараты являются токсичными, если давать их людям в сублетальных дозах. Эту токсичность часто обходят ограничением максимальной дозы лекарства. Более высокий ТИ предпочтительнее низкого: пациенту нужно будет принять гораздо большую дозу лекарства для достижения порога токсичности, чем для достижения терапевтического эффекта.
Как правило, доза лекарства или иного терапевтического агента с узким терапевтическим диапазоном (то есть, имеющего маленькую разницу между токсической и терапевтической дозами) может быть скорректирована в соответствии с измерениями фактического уровня в крови у человека, который его принял. Этого можно достигнуть посредством протоколов терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ). ТЛМ рекомендуется использовать при лечении психических расстройств литием из-за его узкого ТИ.
| Параметр | Значение |
|---|---|
| ED | Эффективная доза препарата, вызывающая биологический ответ.[1] |
| TD | Токсическая доза которое приводит к вредному воздействию на организм, потенциально вызывая симптомы отравления или даже смерть. |
| LD | Летальная доза |
| ТИ | Терапевтический индекс |
| TR | Терапевтическое соотношение |
Типы
Исходя из эффективности и безопасности лекарств, существует два типа терапевтического индекса:Терапевтический индекс,
Oснованный на безопасности.
Желательно, чтобы значение LD50 было как можно больше, чтобы снизить риск летального исхода и увеличить терапевтическое окно. В приведенной выше формуле TIsafety увеличивается по мере увеличения разницы между LD50 and ED50 - следовательно, более высокий терапевтический индекс, основанный на безопасности, указывает на большее терапевтическое окно, и наоборот.
Терапевтический индекс, основанный на эффективности
В идеале ED50 должен быть как можно ниже для ускорения реакции на препарат и увеличения терапевтического окна, в то время как TD50 препарата в идеале должен быть как можно выше для снижения риска токсических эффектов. В приведенном выше уравнении, чем больше разница между ED50 and TD50 ,
тем больше значение TIefficacy. Следовательно, более низкий терапевтический индекс, основанный на эффективности, указывает
на большее терапевтическое окно.
Защитный индекс
Аналогично терапевтическому индексу безопасности, защитный индекс использует TD50 (среднюю токсическую дозу) вместо
LD50
Для многих веществ токсичность может проявляться на уровнях гораздо ниже летальных эффектов (вызывающих смерть), поэтому, если токсичность указана правильно, защитный индекс зачастую более информативен в отношении относительной безопасности вещества. Тем не менее, терапевтический индекс, основанный на безопасности TIsafety
по-прежнему полезен, так как его можно рассматривать как верхнюю границу защитного индекса, и первый также имеет преимущества объективности и более легкого понимания.
Поскольку защитный индекс (PI) рассчитывается как TD50, деленное на ED50 , математически это можно выразить так:
Это означает, что TI эффективностьTIefficacy является обратной величиной защитного индекса.
Все вышеперечисленные виды терапевтического индекса могут использоваться как в доклинических, так и в клинических испытаниях.
Терапевтический индекс в разработке лекарств
Для лекарства предпочтительнее высокий терапевтический индекс (ТИ), так как это говорит о его высокой безопасности. На ранних стадиях открытия или разработки клинический ТИ будущего лекарства не известен. Однако оценка ТИ будущего лекарства как можно раньше — наиважнейшая задача, так как ТИ — важный показатель возможности успешной разработки лекарственного препарата. Обнаружение лекарственных веществ с потенциально приближенным к оптимальному ТИ на как можно более ранних стадиях позволяет начать смягчение или потенциально перебазировать ресурсы.
В условиях разработки лекарственных средств ТИ является количественным отношением между эффективностью (фармакологией) и безопасностью (токсикологией) без учёта природы самих фармакологии и токсикологии препарата. Тем не менее, для преобразования посчитанного ТИ из числа "в жизнь", природа и ограничения фармакологии и/или токсикологии препарата должны быть приняты во внимание. В зависимости от планируемых клинических показаний, связанная неудовлетворенная медицинская потребность и/или конкурентная ситуация, более или менее значимая, может быть объяснена вредом безопасности или эффективности будущего лекарства с целью создать хорошо сбалансированный статус, основанный на безопасности для конкретного терапевтического показания против эффективности препарата.
Диапазон терапевтических индексов
Терапевтический индекс сильно различается у разных веществ, даже в пределах родственной группы.
Например, опиоидное обезболивающее ремифентанил очень щадящее средство с терапевтическим индексом 33 000:1, а диазепам, бензодиазепиновый седативно-гипнотический препарат и релаксант скелетных мышц, имеет менее щадящий терапевтический индекс 100:1.[9] Морфин - еще менее щадящее средство с терапевтическим индексом 70.
Еще менее безопасны кокаин (стимулятор и местный анестетик) и этанол (в просторечии - «спирт» в алкогольных напитках, широко распространенное седативное средство, употребляемое во всем мире): терапевтические индексы этих веществ составляют 15:1 и 10:1 соответственно.[6] Парацетамол, известный под торговыми названиями Тайленол или Панадол, также имеет терапевтический индекс 10.[5]
Еще менее безопасными являются такие препараты, как дигоксин, сердечный гликозид; его терапевтический индекс составляет примерно 2:1.Saftey
К другим примерам лекарств с узким терапевтическим диапазоном, которые могут потребовать лекарственного мониторинга как для достижения терапевтического уровня, так и для минимизации токсичности, относятся димеркапрол, теофиллин, варфарин и карбонат лития.
Некоторые антибиотики и противогрибковые препараты требуют мониторинга, чтобы сбалансировать эффективность и минимизировать побочные эффекты, в том числе: гентамицин, ванкомицин, амфотерицин B (прозванный «амфотерным» именно по этой причине) и полимиксин B
Радиотерапия рака
Радиотерапия направлена на уменьшение размеров опухоли и уничтожение раковых клеток с помощью высокой энергии. Энергией служат рентгеновские лучи, гамма-лучи, заряженные или тяжелые частицы. Терапевтический коэффициент в радиотерапии при лечении рака определяется максимальной дозой излучения, убивающей раковые клетки, и минимальной дозой излучения, вызывающей острую или позднюю заболеваемость клеток нормальных тканей.[13] Оба этих параметра имеют сигмоидальные кривые доза-ответ. Таким образом, благоприятный исход по кривой «доза-ответ» для опухолевой ткани больше, чем для нормальной ткани при той же дозе, что означает, что лечение эффективно для опухоли и не вызывает серьезной заболеваемости нормальной ткани. И наоборот, перекрытие ответа для двух тканей с высокой вероятностью приведет к серьезной заболеваемости нормальных тканей и неэффективному лечению опухолей. По механизму действия лучевая терапия подразделяется на прямую и непрямую. И прямое, и непрямое излучение вызывают мутацию ДНК или хромосомную перестройку в процессе ее восстановления. Прямое излучение создает свободный радикал ДНК в результате осаждения энергии излучения, который повреждает ДНК. Непрямое излучение возникает при радиолизе воды, в результате чего образуется свободный гидроксильный радикал, гидроний и электрон. Гидроксильный радикал переносит свой радикал на ДНК. Или вместе с гидронием и электроном свободный гидроксильный радикал может повредить область оснований ДНК.[7]
Раковые клетки вызывают дисбаланс сигналов в клеточном цикле. Было установлено, что G1 и G2/M арест являются основными контрольными точками при облучении клеток человека. Арест G1 задерживает механизм восстановления перед синтезом ДНК в фазе S и митозом в фазе M, что позволяет предположить, что это ключевая контрольная точка для выживания клеток. Арест G2/M происходит, когда клетки нуждаются в восстановлении после S-фазы, но до начала митоза. Известно, что S-фаза наиболее устойчива к радиации, а М-фаза - наиболее чувствительна к ней. p53, белок-супрессор опухолей, играющий роль в G1 и G2/M-аресте, позволил понять клеточный цикл с помощью радиации. Например, облучение клеток миелоидного лейкоза приводит к повышению уровня р53 и снижению уровня синтеза ДНК. Пациенты с задержкой развития телеангиэктазии Атаксии имеют повышенную чувствительность к радиации из-за задержки накопления р53.[8] В этом случае клетки способны реплицироваться без восстановления своей ДНК, становясь склонными к возникновению рака. Большинство клеток находится в фазе G1 и S. Облучение в фазе G2 показало повышенную радиочувствительность, поэтому арест G1 стал объектом терапевтического лечения. Облучение ткани вызывает ответную реакцию как в облученных, так и в необлученных клетках. Было обнаружено, что даже клетки на расстоянии до 50-75 диаметров клеток от облученных клеток демонстрируют фенотип повышенной генетической нестабильности, такой как микроядерность.[9].Это говорит о влиянии на межклеточные коммуникации, такие как паракринная и юкстакринная сигнализация. Нормальные клетки не теряют свой механизм восстановления ДНК, в то время как раковые клетки часто теряют его во время радиотерапии. Однако высокоэнергетическое излучение может отменить способность поврежденных нормальных клеток к восстановлению, что приводит к дополнительному риску канцерогенеза. Это говорит о значительном риске, связанном с лучевой терапией. Таким образом, желательно улучшить терапевтический коэффициент во время лучевой терапии. При использовании IG-IMRT протоны и тяжелые ионы, вероятно, позволят минимизировать дозу облучения нормальных тканей за счет измененного фракционирования. Молекулярное воздействие на пути репарации ДНК может привести к радиосенсибилизации или радиопротекции. Примерами являются прямые и непрямые ингибиторы двухцепочечных разрывов ДНК. Прямые ингибиторы направлены на белки (семейство PARP) и киназы (ATM, DNA-PKCs), которые участвуют в репарации ДНК. Непрямые ингибиторы направлены на сигнальные белки опухолевых клеток, такие как EGFR и инсулиновый фактор роста https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1053429610000457?via%3Dihub
На эффективный терапевтический индекс может влиять таргетирование, при котором терапевтический агент концентрируется в желаемой области действия. Например, при лучевой терапии раковых опухолей формирование пучка излучения точно в соответствии с профилем опухоли в «поле зрения луча» может увеличить дозу облучения без усиления токсических эффектов, хотя такое формирование может не изменить терапевтический индекс. Аналогичным образом, химио- или радиотерапия с использованием вводимых или вводимых агентов может быть более эффективной за счет присоединения агента к онкофильному веществу, как в радионуклидной терапии пептидных рецепторов при нейроэндокринных опухолях и при химиоэмболизации или терапии радиоактивными микросферами при опухолях и метастазах печени. Это концентрирует препарат в целевых тканях и снижает его концентрацию в других, повышая эффективность и снижая токсичность.
Синергетический эффект
Взаимодействие между двумя или более препаратами, в результате которого суммарный эффект препаратов превышает сумму индивидуальных эффектов каждого из них. Синергетический эффект может быть полезным или вредным.
Например, риск, связанный с бензодиазепинами, значительно возрастает при приеме с алкоголем, опиатами или стимуляторами по сравнению с приемом в одиночку. Терапевтический индекс также не учитывает легкость или трудность достижения токсической или смертельной дозы. Это в большей степени относится к рекреационным наркотикам, поскольку их чистота может сильно варьироваться.
Максимальная переносимая доза
Максимально допустимая доза (МДД) - это максимальная доза радиологического или фармакологического лечения, которая даст желаемый эффект без неприемлемой токсичности. Цель определения МДД - определить, может ли длительное воздействие химического вещества привести к неприемлемым неблагоприятным последствиям для здоровья населения, если уровень воздействия недостаточен для преждевременной смертности из-за кратковременных токсических эффектов. Максимальная доза используется вместо более низкой, чтобы сократить количество испытуемых (и, в частности, стоимость тестирования), чтобы обнаружить эффект, который может проявиться лишь в редких случаях. Этот вид анализа также используется при установлении допустимых остатков химических веществ в продуктах питания. Исследования максимально переносимой дозы также проводятся в ходе клинических испытаний.
МДД - это важный аспект характеристики препарата. Все современные системы здравоохранения определяют максимальную безопасную дозу для каждого препарата и, как правило, предусматривают многочисленные меры предосторожности (например, страховые ограничения количества и государственные ограничения максимального количества/сроков), чтобы предотвратить назначение и отпуск количества, превышающего максимальную дозу, которая, как было доказано, является безопасной для общей популяции пациентов.
Пациенты часто не могут переносить теоретическую МДД препарата из-за возникновения побочных эффектов, которые по своей сути не являются проявлением токсичности (не представляют серьезной угрозы для здоровья пациента), но вызывают у пациента достаточное беспокойство и/или дискомфорт, что приводит к несоблюдению режима лечения. К таким примерам относятся эмоциональное «притупление» при приеме антидепрессантов, зуд при приеме опиатов и нечеткость зрения при приеме антихолинергических препаратов.
Соотношение безопасности
Иногда используется термин «коэффициент безопасности», особенно когда речь идет о психоактивных препаратах, используемых в нетерапевтических целях, например, в рекреационных целях.https://rgable.wordpress.com/wp-content/uploads/2012/02/toxicity-addiction-offprint2.pdf] В таких случаях эффективная доза - это количество и частота, которые вызывают желаемый эффект, который может варьироваться, и может быть больше или меньше терапевтически эффективной дозы.
Определенный коэффициент безопасности, также называемый пределом безопасности (MOS), представляет собой отношение смертельной дозы для 1% населения к эффективной дозе для 99% населения (LD1/ED99). Это лучший показатель безопасности, чем LD50, для материалов, обладающих как желательными, так и нежелательными эффектами, поскольку он учитывает концы спектра, где дозы могут быть необходимы для выработки реакции у одного человека, но при той же дозе могут быть смертельными для другого.
Терапевтическое окно
«Терапевтическое окно» (или «фармацевтическое окно») лекарства — это диапазон дозировок лекарства, которые могут вылечить болезнь эффективно без проявления токсических эффектов. Лекарство с маленьким терапевтическим окном должно назначаться с осторожностью и под контролем, часто измеряя концентрацию лекарства в крови, чтобы предотвратить его пагубное воздействие на организм. Лекарства с узким терапевтическим окном включают в себя: дигоксин, литий и варфарин.
Оптимальная биологическая доза
Оптимальная биологическая доза (англ. Optimal biological dose, OBD) — расплывчатое понятие, которое относится к количеству препарата, которое наиболее эффективно произведет желаемый терапевтический эффект, оставаясь в это же время в диапазоне приемлемой токсичности.
См. также
- ED50 — доза, вызывающая полумаксимальный эффект
- EC50 — концентрация, вызывающая полумаксимальный эффект
- IC50 — концентрация полумаксимального ингибирования
- ЛД50 — полулетальная доза
Примечания
- Muller, Patrick Y.; Milton, Mark N. The determination and interpretation of the therapeutic index in drug development (англ.) // Nature Reviews Drug Discovery. — 2012. — Vol. 11, no. 10. — P. 751—761. — ISSN 1474-1776. — doi:10.1038/nrd3801. — PMID 22935759.
- Trevor A. J., Katzung B. G., Knuidering-Hall M., Masters S. B. Chapter 2: Pharmacodynamics // Pharmacology Examination & Board Review. — 10th ed. — New York: McGraw-Hill Medical, 2013. — P. 17. — ISBN 978-0-07-178924-0.
- Ratanajamit, C; Soorapan, S; Doang-ngern, T; Waenwaisart, W; Suwanchavalit, L; Suwansiri, S; Jantasaro, S; Yanate, I. Appropriateness of therapeutic drug monitoring for lithium (англ.) // Journal of the Medical Association of Thailand. — 2006. — Vol. 89, no. 11. — P. 1954—1960. — PMID 17205880.
- Drug Synergism | NIH (англ.). clinicalinfo.hiv.gov. Дата обращения: 16 декабря 2024.
- Rang, H.P. et al. Pharmacokinetics // Rang & Dale's Pharmacology (англ.). — 8th. — [англ.], 2015. — P. 125. — ISBN 978-0702053627.
5. Bertolini A, Ferrari A, et al. (2006). "Paracetamol New Vistas of an Old Drug". CNS Drug Reviews. 12 (3–4): 250–275. doi:10.1111/j.1527-3458.2006.00250.x. PMC 6506194. PMID 17227290. Vol. 12, No. 3–4, pp. 250–275
6.http://rgable.files.wordpress.com/2012/02/toxicity-addiction-offprint2.pdf
7.Yokoya A, Shikazono N, Fujii K, Urushibara A, Akamatsu K, Watanabe R (2008-10-01). "DNA damage induced by the direct effect of radiation". Radiation Physics and Chemistry. The International Symposium on Charged Particle and Photon Interaction with Matter – ASR 2007. 77 (10–12): 1280–85. Bibcode:2008RaPC...77.1280Y. doi:10.1016/j.radphyschem.2008.05.021.
8. "Ataxia Telangiectasia". National Cancer Institute. Retrieved 2016-04-11. https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/genetics/ataxia-fact-sheet#q1
9.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0969806X05000113?via%3DihubSoriani RR, Satomi LC, Pinto Td (2005-07-01). "Effects of ionizing radiation in ginkgo and guarana". Radiation Physics and Chemistry. 73 (4): 239–42.
10.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1053429610000457?via%3DihubThoms J, Bristow RG (October 2010). "DNA repair targeting and radiotherapy: a focus on the therapeutic ratio". Seminars in Radiation Oncology. 20 (4): 217–22
- Alfio Bertolini, Anna Ferrari, Alessandra Ottani, Simona Guerzoni, Raffaella Tacchi, Sheila Leone. Paracetamol: New Vistas of an Old Drug (англ.) // CNS Drug Reviews. — 2006-09. — Vol. 12, iss. 3-4. — P. 250–275. — ISSN 1080-563X. — doi:10.1111/j.1527-3458.2006.00250.x.
- John Thoms, Robert G. Bristow. DNA Repair Targeting and Radiotherapy: A Focus on the Therapeutic Ratio // Seminars in Radiation Oncology. — 2010-10. — Т. 20, вып. 4. — С. 217–222. — ISSN 1053-4296. — doi:10.1016/j.semradonc.2010.06.003.
Википедия, чтение, книга, библиотека, поиск, нажмите, истории, книги, статьи, wikipedia, учить, информация, история, скачать, скачать бесплатно, mp3, видео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, картинка, музыка, песня, фильм, игра, игры, мобильный, телефон, Android, iOS, apple, мобильный телефон, Samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Сеть, компьютер, Информация о Терапевтический индекс, Что такое Терапевтический индекс? Что означает Терапевтический индекс?
Terapevticheskij indeks TI otnoshenie maksimalnoj dozy lekarstvennogo sredstva ne proyavlyayushej toksichnosti k doze dayushej nuzhnyj effekt V nekotoryh istochnikah opredelyaetsya kak otnoshenie dozy kotoraya v polovine sluchaev proyavlyaet toksichnost TD50 ili LD50 k doze v polovine sluchaev dayushej terapevticheskij effekt ED50 Diapazon mezhdu effektivnoj i toksicheskoj dozami oblast terapevticheskogo dejstviya nazyvayut terapevticheskim oknom ili oknom bezopasnosti Dlya narkotikov primenyaetsya termin narkoticheskaya shirota Klassicheski kak ustoyavshijsya klinicheskij pokazatel dlya dopushennyh k ispolzovaniyu lekarstvennyh preparatov TI eto sootnoshenie dozy lekarstva vyzyvayushej nepriemlemye pobochnye effekty naprimer toksicheskaya doza v 50 sluchaev TD50 k doze pri kotoroj lekarstvo proyavlyaet zhelaemyj farmakologicheskij effekt naprimer dejstvennaya doza v 50 sluchaev ED50 Pri razrabotke lekarstv TI rasschityvaetsya na osnove soderzhaniya lekarstva v plazme krovi Vo vremya zarozhdeniya farmacevticheskoj toksikologii TI chasto opredelyali na zhivotnyh kak letalnuyu dozu preparata dlya 50 osobej LD50 razdelyonnuyu na minimalnuyu effektivnuyu dozu dlya 50 osobej ED50 Segodnya dlya opredeleniya TI ispolzuyutsya bolee slozhnye metody Terapevticheskij indeks LD50ED50 displaystyle mbox Terapevticheskij indeks frac mathrm LD 50 mathrm ED 50 pri izuchenii preparatov na zhivotnyh Dlya cheloveka Terapevticheskij indeks TD50ED50 displaystyle mbox Terapevticheskij indeks frac mathrm TD 50 mathrm ED 50 Neobhodimo proverit kachestvo perevoda c anglijskogo yazyka ispravit soderzhatelnye i stilisticheskie oshibki Vy mozhete pomoch uluchshit etu statyu sm takzhe rekomendacii po perevodu Original na anglijskom yazyke Therapeutic index 3 sentyabrya 2020 Mnogie preparaty yavlyayutsya toksichnymi esli davat ih lyudyam v subletalnyh dozah Etu toksichnost chasto obhodyat ogranicheniem maksimalnoj dozy lekarstva Bolee vysokij TI predpochtitelnee nizkogo pacientu nuzhno budet prinyat gorazdo bolshuyu dozu lekarstva dlya dostizheniya poroga toksichnosti chem dlya dostizheniya terapevticheskogo effekta Kak pravilo doza lekarstva ili inogo terapevticheskogo agenta s uzkim terapevticheskim diapazonom to est imeyushego malenkuyu raznicu mezhdu toksicheskoj i terapevticheskoj dozami mozhet byt skorrektirovana v sootvetstvii s izmereniyami fakticheskogo urovnya v krovi u cheloveka kotoryj ego prinyal Etogo mozhno dostignut posredstvom protokolov terapevticheskogo lekarstvennogo monitoringa TLM TLM rekomenduetsya ispolzovat pri lechenii psihicheskih rasstrojstv litiem iz za ego uzkogo TI Parametr ZnachenieED Effektivnaya doza preparata vyzyvayushaya biologicheskij otvet 1 TD Toksicheskaya doza kotoroe privodit k vrednomu vozdejstviyu na organizm potencialno vyzyvaya simptomy otravleniya ili dazhe smert LD Letalnaya dozaTI Terapevticheskij indeksTR Terapevticheskoe sootnoshenieTipyIshodya iz effektivnosti i bezopasnosti lekarstv sushestvuet dva tipa terapevticheskogo indeksa Terapevticheskij indeks Osnovannyj na bezopasnosti Zhelatelno chtoby znachenie LD50 bylo kak mozhno bolshe chtoby snizit risk letalnogo ishoda i uvelichit terapevticheskoe okno V privedennoj vyshe formule TIsafety uvelichivaetsya po mere uvelicheniya raznicy mezhdu LD50 and ED50 sledovatelno bolee vysokij terapevticheskij indeks osnovannyj na bezopasnosti ukazyvaet na bolshee terapevticheskoe okno i naoborot Terapevticheskij indeks osnovannyj na effektivnosti V ideale ED50 dolzhen byt kak mozhno nizhe dlya uskoreniya reakcii na preparat i uvelicheniya terapevticheskogo okna v to vremya kak TD50 preparata v ideale dolzhen byt kak mozhno vyshe dlya snizheniya riska toksicheskih effektov V privedennom vyshe uravnenii chem bolshe raznica mezhdu ED50 and TD50 tem bolshe znachenie TIefficacy Sledovatelno bolee nizkij terapevticheskij indeks osnovannyj na effektivnosti ukazyvaet na bolshee terapevticheskoe okno Zashitnyj indeks Analogichno terapevticheskomu indeksu bezopasnosti zashitnyj indeks ispolzuet TD50 srednyuyu toksicheskuyu dozu vmesto LD50 Dlya mnogih veshestv toksichnost mozhet proyavlyatsya na urovnyah gorazdo nizhe letalnyh effektov vyzyvayushih smert poetomu esli toksichnost ukazana pravilno zashitnyj indeks zachastuyu bolee informativen v otnoshenii otnositelnoj bezopasnosti veshestva Tem ne menee terapevticheskij indeks osnovannyj na bezopasnosti TIsafety po prezhnemu polezen tak kak ego mozhno rassmatrivat kak verhnyuyu granicu zashitnogo indeksa i pervyj takzhe imeet preimushestva obektivnosti i bolee legkogo ponimaniya Poskolku zashitnyj indeks PI rasschityvaetsya kak TD50 delennoe na ED50 matematicheski eto mozhno vyrazit tak Eto oznachaet chto TI effektivnostTIefficacy yavlyaetsya obratnoj velichinoj zashitnogo indeksa Vse vysheperechislennye vidy terapevticheskogo indeksa mogut ispolzovatsya kak v doklinicheskih tak i v klinicheskih ispytaniyah Terapevticheskij indeks v razrabotke lekarstvDlya lekarstva predpochtitelnee vysokij terapevticheskij indeks TI tak kak eto govorit o ego vysokoj bezopasnosti Na rannih stadiyah otkrytiya ili razrabotki klinicheskij TI budushego lekarstva ne izvesten Odnako ocenka TI budushego lekarstva kak mozhno ranshe naivazhnejshaya zadacha tak kak TI vazhnyj pokazatel vozmozhnosti uspeshnoj razrabotki lekarstvennogo preparata Obnaruzhenie lekarstvennyh veshestv s potencialno priblizhennym k optimalnomu TI na kak mozhno bolee rannih stadiyah pozvolyaet nachat smyagchenie ili potencialno perebazirovat resursy V usloviyah razrabotki lekarstvennyh sredstv TI yavlyaetsya kolichestvennym otnosheniem mezhdu effektivnostyu farmakologiej i bezopasnostyu toksikologiej bez uchyota prirody samih farmakologii i toksikologii preparata Tem ne menee dlya preobrazovaniya poschitannogo TI iz chisla v zhizn priroda i ogranicheniya farmakologii i ili toksikologii preparata dolzhny byt prinyaty vo vnimanie V zavisimosti ot planiruemyh klinicheskih pokazanij svyazannaya neudovletvorennaya medicinskaya potrebnost i ili konkurentnaya situaciya bolee ili menee znachimaya mozhet byt obyasnena vredom bezopasnosti ili effektivnosti budushego lekarstva s celyu sozdat horosho sbalansirovannyj status osnovannyj na bezopasnosti dlya konkretnogo terapevticheskogo pokazaniya protiv effektivnosti preparata Diapazon terapevticheskih indeksovTerapevticheskij indeks silno razlichaetsya u raznyh veshestv dazhe v predelah rodstvennoj gruppy Naprimer opioidnoe obezbolivayushee remifentanil ochen shadyashee sredstvo s terapevticheskim indeksom 33 000 1 a diazepam benzodiazepinovyj sedativno gipnoticheskij preparat i relaksant skeletnyh myshc imeet menee shadyashij terapevticheskij indeks 100 1 9 Morfin eshe menee shadyashee sredstvo s terapevticheskim indeksom 70 Eshe menee bezopasny kokain stimulyator i mestnyj anestetik i etanol v prostorechii spirt v alkogolnyh napitkah shiroko rasprostranennoe sedativnoe sredstvo upotreblyaemoe vo vsem mire terapevticheskie indeksy etih veshestv sostavlyayut 15 1 i 10 1 sootvetstvenno 6 Paracetamol izvestnyj pod torgovymi nazvaniyami Tajlenol ili Panadol takzhe imeet terapevticheskij indeks 10 5 Eshe menee bezopasnymi yavlyayutsya takie preparaty kak digoksin serdechnyj glikozid ego terapevticheskij indeks sostavlyaet primerno 2 1 Saftey K drugim primeram lekarstv s uzkim terapevticheskim diapazonom kotorye mogut potrebovat lekarstvennogo monitoringa kak dlya dostizheniya terapevticheskogo urovnya tak i dlya minimizacii toksichnosti otnosyatsya dimerkaprol teofillin varfarin i karbonat litiya Nekotorye antibiotiki i protivogribkovye preparaty trebuyut monitoringa chtoby sbalansirovat effektivnost i minimizirovat pobochnye effekty v tom chisle gentamicin vankomicin amfotericin B prozvannyj amfoternym imenno po etoj prichine i polimiksin BRadioterapiya rakaRadioterapiya napravlena na umenshenie razmerov opuholi i unichtozhenie rakovyh kletok s pomoshyu vysokoj energii Energiej sluzhat rentgenovskie luchi gamma luchi zaryazhennye ili tyazhelye chasticy Terapevticheskij koefficient v radioterapii pri lechenii raka opredelyaetsya maksimalnoj dozoj izlucheniya ubivayushej rakovye kletki i minimalnoj dozoj izlucheniya vyzyvayushej ostruyu ili pozdnyuyu zabolevaemost kletok normalnyh tkanej 13 Oba etih parametra imeyut sigmoidalnye krivye doza otvet Takim obrazom blagopriyatnyj ishod po krivoj doza otvet dlya opuholevoj tkani bolshe chem dlya normalnoj tkani pri toj zhe doze chto oznachaet chto lechenie effektivno dlya opuholi i ne vyzyvaet sereznoj zabolevaemosti normalnoj tkani I naoborot perekrytie otveta dlya dvuh tkanej s vysokoj veroyatnostyu privedet k sereznoj zabolevaemosti normalnyh tkanej i neeffektivnomu lecheniyu opuholej Po mehanizmu dejstviya luchevaya terapiya podrazdelyaetsya na pryamuyu i nepryamuyu I pryamoe i nepryamoe izluchenie vyzyvayut mutaciyu DNK ili hromosomnuyu perestrojku v processe ee vosstanovleniya Pryamoe izluchenie sozdaet svobodnyj radikal DNK v rezultate osazhdeniya energii izlucheniya kotoryj povrezhdaet DNK Nepryamoe izluchenie voznikaet pri radiolize vody v rezultate chego obrazuetsya svobodnyj gidroksilnyj radikal gidronij i elektron Gidroksilnyj radikal perenosit svoj radikal na DNK Ili vmeste s gidroniem i elektronom svobodnyj gidroksilnyj radikal mozhet povredit oblast osnovanij DNK 7 Rakovye kletki vyzyvayut disbalans signalov v kletochnom cikle Bylo ustanovleno chto G1 i G2 M arest yavlyayutsya osnovnymi kontrolnymi tochkami pri obluchenii kletok cheloveka Arest G1 zaderzhivaet mehanizm vosstanovleniya pered sintezom DNK v faze S i mitozom v faze M chto pozvolyaet predpolozhit chto eto klyuchevaya kontrolnaya tochka dlya vyzhivaniya kletok Arest G2 M proishodit kogda kletki nuzhdayutsya v vosstanovlenii posle S fazy no do nachala mitoza Izvestno chto S faza naibolee ustojchiva k radiacii a M faza naibolee chuvstvitelna k nej p53 belok supressor opuholej igrayushij rol v G1 i G2 M areste pozvolil ponyat kletochnyj cikl s pomoshyu radiacii Naprimer obluchenie kletok mieloidnogo lejkoza privodit k povysheniyu urovnya r53 i snizheniyu urovnya sinteza DNK Pacienty s zaderzhkoj razvitiya teleangiektazii Ataksii imeyut povyshennuyu chuvstvitelnost k radiacii iz za zaderzhki nakopleniya r53 8 V etom sluchae kletki sposobny replicirovatsya bez vosstanovleniya svoej DNK stanovyas sklonnymi k vozniknoveniyu raka Bolshinstvo kletok nahoditsya v faze G1 i S Obluchenie v faze G2 pokazalo povyshennuyu radiochuvstvitelnost poetomu arest G1 stal obektom terapevticheskogo lecheniya Obluchenie tkani vyzyvaet otvetnuyu reakciyu kak v obluchennyh tak i v neobluchennyh kletkah Bylo obnaruzheno chto dazhe kletki na rasstoyanii do 50 75 diametrov kletok ot obluchennyh kletok demonstriruyut fenotip povyshennoj geneticheskoj nestabilnosti takoj kak mikroyadernost 9 Eto govorit o vliyanii na mezhkletochnye kommunikacii takie kak parakrinnaya i yukstakrinnaya signalizaciya Normalnye kletki ne teryayut svoj mehanizm vosstanovleniya DNK v to vremya kak rakovye kletki chasto teryayut ego vo vremya radioterapii Odnako vysokoenergeticheskoe izluchenie mozhet otmenit sposobnost povrezhdennyh normalnyh kletok k vosstanovleniyu chto privodit k dopolnitelnomu risku kancerogeneza Eto govorit o znachitelnom riske svyazannom s luchevoj terapiej Takim obrazom zhelatelno uluchshit terapevticheskij koefficient vo vremya luchevoj terapii Pri ispolzovanii IG IMRT protony i tyazhelye iony veroyatno pozvolyat minimizirovat dozu oblucheniya normalnyh tkanej za schet izmenennogo frakcionirovaniya Molekulyarnoe vozdejstvie na puti reparacii DNK mozhet privesti k radiosensibilizacii ili radioprotekcii Primerami yavlyayutsya pryamye i nepryamye ingibitory dvuhcepochechnyh razryvov DNK Pryamye ingibitory napravleny na belki semejstvo PARP i kinazy ATM DNA PKCs kotorye uchastvuyut v reparacii DNK Nepryamye ingibitory napravleny na signalnye belki opuholevyh kletok takie kak EGFR i insulinovyj faktor rosta https www sciencedirect com science article pii S1053429610000457 via 3Dihub Na effektivnyj terapevticheskij indeks mozhet vliyat targetirovanie pri kotorom terapevticheskij agent koncentriruetsya v zhelaemoj oblasti dejstviya Naprimer pri luchevoj terapii rakovyh opuholej formirovanie puchka izlucheniya tochno v sootvetstvii s profilem opuholi v pole zreniya lucha mozhet uvelichit dozu oblucheniya bez usileniya toksicheskih effektov hotya takoe formirovanie mozhet ne izmenit terapevticheskij indeks Analogichnym obrazom himio ili radioterapiya s ispolzovaniem vvodimyh ili vvodimyh agentov mozhet byt bolee effektivnoj za schet prisoedineniya agenta k onkofilnomu veshestvu kak v radionuklidnoj terapii peptidnyh receptorov pri nejroendokrinnyh opuholyah i pri himioembolizacii ili terapii radioaktivnymi mikrosferami pri opuholyah i metastazah pecheni Eto koncentriruet preparat v celevyh tkanyah i snizhaet ego koncentraciyu v drugih povyshaya effektivnost i snizhaya toksichnost Sinergeticheskij effektVzaimodejstvie mezhdu dvumya ili bolee preparatami v rezultate kotorogo summarnyj effekt preparatov prevyshaet summu individualnyh effektov kazhdogo iz nih Sinergeticheskij effekt mozhet byt poleznym ili vrednym Naprimer risk svyazannyj s benzodiazepinami znachitelno vozrastaet pri prieme s alkogolem opiatami ili stimulyatorami po sravneniyu s priemom v odinochku Terapevticheskij indeks takzhe ne uchityvaet legkost ili trudnost dostizheniya toksicheskoj ili smertelnoj dozy Eto v bolshej stepeni otnositsya k rekreacionnym narkotikam poskolku ih chistota mozhet silno varirovatsya Maksimalnaya perenosimaya dozaMaksimalno dopustimaya doza MDD eto maksimalnaya doza radiologicheskogo ili farmakologicheskogo lecheniya kotoraya dast zhelaemyj effekt bez nepriemlemoj toksichnosti Cel opredeleniya MDD opredelit mozhet li dlitelnoe vozdejstvie himicheskogo veshestva privesti k nepriemlemym neblagopriyatnym posledstviyam dlya zdorovya naseleniya esli uroven vozdejstviya nedostatochen dlya prezhdevremennoj smertnosti iz za kratkovremennyh toksicheskih effektov Maksimalnaya doza ispolzuetsya vmesto bolee nizkoj chtoby sokratit kolichestvo ispytuemyh i v chastnosti stoimost testirovaniya chtoby obnaruzhit effekt kotoryj mozhet proyavitsya lish v redkih sluchayah Etot vid analiza takzhe ispolzuetsya pri ustanovlenii dopustimyh ostatkov himicheskih veshestv v produktah pitaniya Issledovaniya maksimalno perenosimoj dozy takzhe provodyatsya v hode klinicheskih ispytanij MDD eto vazhnyj aspekt harakteristiki preparata Vse sovremennye sistemy zdravoohraneniya opredelyayut maksimalnuyu bezopasnuyu dozu dlya kazhdogo preparata i kak pravilo predusmatrivayut mnogochislennye mery predostorozhnosti naprimer strahovye ogranicheniya kolichestva i gosudarstvennye ogranicheniya maksimalnogo kolichestva srokov chtoby predotvratit naznachenie i otpusk kolichestva prevyshayushego maksimalnuyu dozu kotoraya kak bylo dokazano yavlyaetsya bezopasnoj dlya obshej populyacii pacientov Pacienty chasto ne mogut perenosit teoreticheskuyu MDD preparata iz za vozniknoveniya pobochnyh effektov kotorye po svoej suti ne yavlyayutsya proyavleniem toksichnosti ne predstavlyayut sereznoj ugrozy dlya zdorovya pacienta no vyzyvayut u pacienta dostatochnoe bespokojstvo i ili diskomfort chto privodit k nesoblyudeniyu rezhima lecheniya K takim primeram otnosyatsya emocionalnoe prituplenie pri prieme antidepressantov zud pri prieme opiatov i nechetkost zreniya pri prieme antiholinergicheskih preparatov Sootnoshenie bezopasnostiInogda ispolzuetsya termin koefficient bezopasnosti osobenno kogda rech idet o psihoaktivnyh preparatah ispolzuemyh v neterapevticheskih celyah naprimer v rekreacionnyh celyah https rgable wordpress com wp content uploads 2012 02 toxicity addiction offprint2 pdf V takih sluchayah effektivnaya doza eto kolichestvo i chastota kotorye vyzyvayut zhelaemyj effekt kotoryj mozhet varirovatsya i mozhet byt bolshe ili menshe terapevticheski effektivnoj dozy Opredelennyj koefficient bezopasnosti takzhe nazyvaemyj predelom bezopasnosti MOS predstavlyaet soboj otnoshenie smertelnoj dozy dlya 1 naseleniya k effektivnoj doze dlya 99 naseleniya LD1 ED99 Eto luchshij pokazatel bezopasnosti chem LD50 dlya materialov obladayushih kak zhelatelnymi tak i nezhelatelnymi effektami poskolku on uchityvaet koncy spektra gde dozy mogut byt neobhodimy dlya vyrabotki reakcii u odnogo cheloveka no pri toj zhe doze mogut byt smertelnymi dlya drugogo Terapevticheskoe okno Terapevticheskoe okno ili farmacevticheskoe okno lekarstva eto diapazon dozirovok lekarstva kotorye mogut vylechit bolezn effektivno bez proyavleniya toksicheskih effektov Lekarstvo s malenkim terapevticheskim oknom dolzhno naznachatsya s ostorozhnostyu i pod kontrolem chasto izmeryaya koncentraciyu lekarstva v krovi chtoby predotvratit ego pagubnoe vozdejstvie na organizm Lekarstva s uzkim terapevticheskim oknom vklyuchayut v sebya digoksin litij i varfarin Optimalnaya biologicheskaya dozaOptimalnaya biologicheskaya doza angl Optimal biological dose OBD rasplyvchatoe ponyatie kotoroe otnositsya k kolichestvu preparata kotoroe naibolee effektivno proizvedet zhelaemyj terapevticheskij effekt ostavayas v eto zhe vremya v diapazone priemlemoj toksichnosti Sm takzheED50 doza vyzyvayushaya polumaksimalnyj effekt EC50 koncentraciya vyzyvayushaya polumaksimalnyj effekt IC50 koncentraciya polumaksimalnogo ingibirovaniya LD50 poluletalnaya dozaPrimechaniyaMuller Patrick Y Milton Mark N The determination and interpretation of the therapeutic index in drug development angl Nature Reviews Drug Discovery 2012 Vol 11 no 10 P 751 761 ISSN 1474 1776 doi 10 1038 nrd3801 PMID 22935759 Trevor A J Katzung B G Knuidering Hall M Masters S B Chapter 2 Pharmacodynamics Pharmacology Examination amp Board Review 10th ed New York McGraw Hill Medical 2013 P 17 ISBN 978 0 07 178924 0 Ratanajamit C Soorapan S Doang ngern T Waenwaisart W Suwanchavalit L Suwansiri S Jantasaro S Yanate I Appropriateness of therapeutic drug monitoring for lithium angl Journal of the Medical Association of Thailand 2006 Vol 89 no 11 P 1954 1960 PMID 17205880 Drug Synergism NIH angl clinicalinfo hiv gov Data obrasheniya 16 dekabrya 2024 Rang H P et al Pharmacokinetics Rang amp Dale s Pharmacology angl 8th angl 2015 P 125 ISBN 978 0702053627 5 Bertolini A Ferrari A et al 2006 Paracetamol New Vistas of an Old Drug CNS Drug Reviews 12 3 4 250 275 doi 10 1111 j 1527 3458 2006 00250 x PMC 6506194 PMID 17227290 Vol 12 No 3 4 pp 250 275 6 http rgable files wordpress com 2012 02 toxicity addiction offprint2 pdf 7 Yokoya A Shikazono N Fujii K Urushibara A Akamatsu K Watanabe R 2008 10 01 DNA damage induced by the direct effect of radiation Radiation Physics and Chemistry The International Symposium on Charged Particle and Photon Interaction with Matter ASR 2007 77 10 12 1280 85 Bibcode 2008RaPC 77 1280Y doi 10 1016 j radphyschem 2008 05 021 8 Ataxia Telangiectasia National Cancer Institute Retrieved 2016 04 11 https www cancer gov about cancer causes prevention genetics ataxia fact sheet q1 9 https www sciencedirect com science article pii S0969806X05000113 via 3DihubSoriani RR Satomi LC Pinto Td 2005 07 01 Effects of ionizing radiation in ginkgo and guarana Radiation Physics and Chemistry 73 4 239 42 10 https www sciencedirect com science article pii S1053429610000457 via 3DihubThoms J Bristow RG October 2010 DNA repair targeting and radiotherapy a focus on the therapeutic ratio Seminars in Radiation Oncology 20 4 217 22 Alfio Bertolini Anna Ferrari Alessandra Ottani Simona Guerzoni Raffaella Tacchi Sheila Leone Paracetamol New Vistas of an Old Drug angl CNS Drug Reviews 2006 09 Vol 12 iss 3 4 P 250 275 ISSN 1080 563X doi 10 1111 j 1527 3458 2006 00250 x John Thoms Robert G Bristow DNA Repair Targeting and Radiotherapy A Focus on the Therapeutic Ratio Seminars in Radiation Oncology 2010 10 T 20 vyp 4 S 217 222 ISSN 1053 4296 doi 10 1016 j semradonc 2010 06 003
