Пиримидиновый димер - NiNa.Az

Пиримидиновый димер — дефект ДНК, возникающий в результате образования ковалентной связи между двумя соседними пиримидиновыми основаниями (тимином или цитозином) под действием ультрафиолетовых лучей. Ультрафиолетовые лучи вызывают разрыв двойной связи и образование в этом месте ковалентной связи между двумя нуклеотидами. Образование димера приводит к нарушению транскрипции ДНК на данном участке и возникновению мутаций. Образование димеров является главной причиной возникновения меланомы у человека.

DNA Lesion-Thymine Dimer

Типы димеров

Слева: 6,4-фотопродукт. Справа: циклобутановый димер

В результате реакции возникает либо циклобутановый димер, либо пиримидин-(6,4)-пиримидиновые фотопродукты. Основу циклобутанового димера составляет четырёхуглеродное кольцо, возникающее на месте разрыва двух двойных связей соседних пиримидиновых оснований. 6,4-фотопродукты, составляют в среднем треть от количества циклобутановых димеров, однако более мутагенны.

Репарацию циклобутановых димеров осуществляет ДНК-фотолиаза.

Мутагенез

Пиримидиновые димеры часто вызывают мутации при репликации, репарации или транскрипции ДНК как у прокариотов, так и у эукариотов. Как тиминовые, так и цитозиновые димеры, и димеры тимин — цитозин могут вызывать мутации. Цитозиновые димеры чаще приводят к мутациям, чем тиминовые димеры, а горячие пятна ультрафиолетового мутагенеза чаще всего совпадают с димерами тимин — цитозин, но ими могут быть и цитозиновые димеры. Механизмы образования мутаций, вызванных пиримидиновыми димерами, были разработаны в рамках полимеразной и полимеразно-таутомерной моделей ультрафиолетового мутагенеза. В полимеразной модели предполагается, что единственной причиной мутагенеза являются случайные ошибки ДНК-полимераз, ферментов, встраивающих основания напротив матричных оснований. Полимеразно-таутомерная модель ультрафиолетового мутагенеза основана на том факте, что при образовании димеров может изменяться таутомерное состояние входящих в них оснований. Показано, что некоторые из редких таутомерных состояний могут приводить к мишенным мутациям замены оснований в процессах репликации или репарации. Существуют модели, основанные на дезаминировании цитозина. Димеры, включающие цитозин, склонны к деаминированию, включая замену цитозина на тимин.

Репарация ДНК

Меланома — одна из злокачественных опухолей кожи

Пиримидиновые димеры вызывают локальные конформационные нарушения в структуре ДНК, позволяющие ферментам репарации распознавать дефект. У большинства организмов (исключая плацентарных млекопитающих, к которым относится человек) они могут восстанавливаться за счёт фотореактивации. Фотореактивация — это процесс, в котором фермент ДНК-фотолиаза напрямую восстанавливает димер за счёт фотохимической реакции. Дефекты ДНК обнаруживаются этим ферментом, после чего в результате поглощения кванта света с длиной волны более 300 нм ковалентная связь между основаниями разрывается, восстанавливая цепочку ДНК до первоначального состояния.

Наиболее универсальный процесс восстановления повреждений ДНК связан с вырезанием дефектных и близстоящих нуклеотидов и восстановлением комплементарной цепочки.

Пигментная ксеродерма — генетическое заболевание человека, вызванное сбоем процесса репарации фотодимеров и характеризующаяся обесцвечиванием кожи и появлением опухолей при ультрафиолетовом облучении. Нерепарированные димеры способны также привести к меланоме.

Примечания

1. David S. Goodsell. The Molecular Perspective: Ultraviolet Light and Pyrimidine Dimers (англ.) // The Oncologist : journal. — 2001. — Vol. 6, no. 3. — P. 298—299. — doi:10.1634/theoncologist.6-3-298. — PMID 11423677. Архивировано 30 апреля 2009 года.
2. E. C. Friedberg, G. C. Walker, W. Siede, R. D. Wood, R. A. Schultz and T. Ellenberger. DNA repair and mutagenesis (неопр.). — Washington: ^[англ.], 2006. — С. 1118. — ISBN 978-1555813192.
3. S. E. Whitmore, C. S. Potten, C. A. Chadwick, P. T. Strickland, W. L. Morison. Effect of photoreactivating light on UV radiation-induced alterations in human skin (англ.) // ^[англ.] : journal. — 2001. — Vol. 17, no. 5. — P. 213—217. — doi:10.1034/j.1600-0781.2001.170502.x. — PMID 11555330..
4. R. B. Setlow. Cyclobutane-Type Pyrimidine Dimers in Polynucleotides (англ.) // Science : journal. — 1966. — Vol. 153, no. 3734. — P. 379—386. — doi:10.1126/science.153.3734.379.
5. Expert reviews in molecular medicine. Structure of the major UV-induced photoproducts in DNA.  (неопр.) Cambridge University Press (2 декабря 2002). Архивировано 21 марта 2005 года.
6. Christopher Mathews and K.E. Van Holde. Biochemistry (неопр.). — 2nd. — Benjamin Cummings Publication, 1990. — С. 1168. — ISBN 978-0805350159.
7. Van Holde, K. E.; Mathews, Christopher K. Biochemistry (неопр.). — Menlo Park, Calif: Benjamin/Cummings Pub. Co, 1990. — ISBN 0-8053-5015-2.
8. Jeffrey M. Buis, Jennifer Cheek, Efthalia Kalliri, and Joan B. Broderick. Characterization of an Active Spore Photoproduct Lyase, a DNA Repair Enzyme in the Radical S-Adenosylmethionine Superfamily (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — 2006. — Vol. 281, no. 36. — P. 25994—26003. — doi:10.1074/jbc.M603931200. — PMID 16829680.
9. Parris C. N., Levy D. D., Jessee J., Seidman M. M. Proximal and distal effects of sequence context on ultraviolet mutational hotspots in a shuttle vector replicated in xeroderma cells // J. Mol. Biol. — 1994. — 236. — P. 491—502.
10. Pham P., Bertram J. G, O’Donnell M., Woodgate R., Goodman M. F. A model for SOS-lesion-targeted mutations in Escherichia coli // Nature. — 2001. — 408. — P. 366—370.
11. Grebneva H. A. Nature and possible mechanisms formation of potential mutations arising at emerging of thymine dimers after irradiation of double-stranded DNA by ultraviolet light // J. Mol. Struct. — 2003. — 645. — P. 133—143.
12. Grebneva H. A. One of mechanisms of targeted substitution mutations formation at SOS-replication of double-stranded DNA containing cis-syn cyclobutane thymine dimers // Environ. Mol. Mutagen. — 2006. — 47. — P. 733—745.
13. J. H. Choi, A. Besaratinia ,D. H. Lee, C. S. Lee, G. P. Pfeifer. The role of DNA polymerase iota in UV mutational spectra (англ.) // ^[англ.] : journal. — Elsevier, 2006. — Vol. 599, no. 1—2. — P. 58—65. — doi:10.1016/j.mrfmmm.2006.01.003. — PMID 16472831.
14. Kemmink, Johan; Boelens, Rolf; Koning, Thea M.G.; Kaptein, Robert; Van der Morel, Gijs A.; Van Boom, Jacques H. (1987) «Conformational Changes in the oligonucleotide duplex d(GCGTTGCG)*d(GCGAAGCG) induced by formation of a cis-syn thymine dimer». European Journal of Biochemistry 162, 31-43
15. Essen LO, Klar T. (2006). Light-driven DNA repair by photolyases. Cell Mol Life Sci 63 (11), 1266-77.
16. Friedberg, Errol C. (23 January 2003) «DNA Damage and Repair». Nature 421, 436—439. doi:10.1038/nature01408
17. Vink, Arie A.; Roza, Len (2001) «Biological consequences of cyclobutane pyrimidine dimers». Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology 65, 101—104

Ссылки

• Виды репарации ДНК. Фотореактивация Архивная копия от 14 октября 2011 на Wayback Machine.
• Репарация ДНК за счет ДНК-полимераз. Эксцизионная репарация ДНК Архивная копия от 14 октября 2011 на Wayback Machine.
• SOS репарация ДНК. Характеристика и механизмы SOS репарации ДНК Архивная копия от 22 июля 2010 на Wayback Machine.
• Старение и межмолекулярные сшивки Архивная копия от 15 января 2012 на Wayback Machine.
• Повреждение ДНК ультрафиолетовым излучением: ТТ-димер (1N4I) и фотолиаза (1TEZ).