Моноклональные антитела - NiNa.Az

Моноклональные антитела — антитела, вырабатываемые иммунными клетками, принадлежащими к одному клеточному клону, то есть произошедшими из одной плазматической клетки-предшественницы (в отличие от поликлональных антител). Моноклональные антитела могут быть выработаны против почти любого природного антигена (в основном белки и полисахариды), который антитело будет специфически связывать. Они могут быть далее использованы для детекции (обнаружения) этого вещества или его очистки.

Каждое антитело связывается только с одним специфическим антигеном.

Моноклональные антитела широко используются в биохимии, молекулярной биологии и медицине. В случае их использования в качестве лекарства его название оканчивается на -mab (от англ. monoclonal antibody). Примерами лекарственных средств на основе моноклональных антител являются ипилимумаб, использующийся для лечения меланомы, трастузумаб, применяющийся в лечении рака молочной железы и ритуксимаб, показавший свою эффективность против хронического лимфолейкоза.

На базе моноклональных антител также разрабатываются и производятся избирательные антитело-препараты, в основном, для лечения онкологических заболеваний. Такие препараты не полагаются на иммунитет, а воздействуют на клетку самостоятельно, так как кроме антиген-связывающего фрагмента (для прикрепления к клетке-мишени) они содержат лекарственную компоненту, например, токсическую или радиотоксическую для онкопрепаратов.

Основные свойства терапевтических моноклональных антител, отличающие их от обычных низкомолекулярных соединений, следующие: происхождение - белковые молекулы; молекулярная масса - около 146000 Дальтон (низкомолекулярные соединения - в среднем около 700); получение - методы биотехнологии; высокая аффинность к молекулярной мишени; очень высокая селективность; сайт связывания - внеклеточные мишени или поверхностные антигены клеток; способ введения - в основном внутривенное или подкожное; всасывание и распределение - лимфатическая и кровеносная система; период полувыведения - недели; клиренс - внутриклеточная лизосомная деградация. Данные свойства могут отчасти объяснять высокую индивидуальную вариабельность фармакокинетических параметров терапевтических моноклональных антител.

История открытия

Ещё в начале XX века Пауль Эрлих постулировал, что если бы мог быть выработан компонент, способный селективно связывать возбудитель, вызывающий заболевание, то вместе с этим компонентом к нему мог бы быть доставлен токсин.

В 1970-е годы уже были известны опухолевые B-лимфоциты (клетки миеломы), которые синтезировали один и тот же тип антител (). Эти клеточные культуры использовались для изучения строения молекулы антитела, но не было методики, позволявшей продуцировать идентичное антитело к заданному антигену.

Процесс получения моноклональных антител был изобретён Жоржем Кёлером и Сесаром Мильштейном в 1975 году. За это изобретение в 1984 году они получили Нобелевскую премию по физиологии. Идея состояла в том, чтобы взять линию миеломных клеток, которые потеряли способность синтезировать свои собственные антитела, и слить такую клетку с нормальным B-лимфоцитом, синтезирующим антитела, с тем, чтобы после слияния отобрать образовавшиеся гибридные клетки, синтезирующие нужное антитело. Эта идея была успешно реализована, и уже к началу 1980-х годов началось коммерческое получение различных гибридов и очистка антител против заданных антигенов.

Однако, так как лимфоциты были мышиные и синтезировали мышиный иммуноглобулин, введение таких моноклональных антител человеку вызывало иммунную реакцию отторжения. В 1988 году Грег Винтер разработал специальную методику гуманизации моноклональных антител, что, в основном, снимало проблему иммунного ответа на введение антител больному с терапевтическими или диагностическими целями. Антитела, в которых некоторая часть белков животного происхождения заменялась белковыми компонентами человека, получили название химерных антител.

В начале 2010-х годов учёными из Мемориального онкологического центра имени Слоуна — Кеттеринга (англ. Memorial Sloan Kettering Cancer Center) и Eureka Therapeutics получены моноклональные антитела, названные ESK1, которые могут стать терапевтическим средством для широкого спектра онкологических заболеваний, сопровождающихся гиперэкспрессией белка Wilms tumor 1 (WT1). ESK1 были разработаны так, чтобы имитировать функции Т-клеточного рецептора, способного распознавать белки, находящиеся внутри клетки, после того как фрагменты этих белков попали на поверхность клетки. Когда Т-клетка распознаёт аномальные пептиды, она убивает больную клетку. Точно так же ведёт себя ESK1.

В 2018 году в США и Европе одобрены препараты на основе моноклональных антител для лечения мигрени.

В 2022 году в США одобрен ^[англ.] — первое моноклональное антитело для применения в ветеринарии.

В апреле 2025 FDA объявило о плане снизить и затем заменить испытания на животных при разработке моноклональных антител и других лекарств.

См. также

• Конъюгат антитело-препарат
• Химерный антигенный рецептор
• ^[англ.]
• ^[англ.]
• Мигрень
• Экулизумаб
• Ультомирис / Ultomiris (равулизумаб / ravulizumab)

Примечания

1. V. V. Smirnov, O. A. Petukhova, A. V. Filatov, D. A. Kudlay, M. R. Khaitov. Studying the pharmacokinetics of biotechnological medicinal products on the example of monoclonal antibodies // Biological Products. Prevention, Diagnosis, Treatment. — 2023-05-03. — Т. 23, вып. 2. — С. 173–180. — ISSN 2619-1156. — doi:10.30895/2221-996X-2023-23-2-173-180. Архивировано 15 ноября 2024 года.
2. Kohler G., Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature 1975;256:495—497. PMID 1172191. Reproduced in J. Immunol. 2005;174:2453—2455. PMID 15728446.
3. Riechmann L., Clark M., Waldmann H., Winter G. Reshaping human antibodies for therapy. Nature 1988;332:323—327. PMID 3127726.
4. New Monoclonal Antibody Developed That Can Target Proteins Inside Cancer Cells : [англ.]. — Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 2013. — 13 March. — Дата обращения: 02.05.2020.
5. Dao, T. Targeting the intracellular WT1 oncogene product with a therapeutic human antibody : [англ.] / T. Dao, S. Yan, N. Veomett … [et al.] // Science Transactional Medicine : журн. — 2013. — Vol. 5, no. 176 (March). — P. 176ra33. — doi:10.1126/scitranslmed.3005661. — PMID 23486779. — PMC 3963696.
6. Русакова Е. FDA одобрило препарат для предотвращения мигрени : [арх. 22 мая 2018] / Екатерина Русакова // N+1. — 2018. — 18 мая.
7. В Европе одобрен инъекционный препарат галканезумаб для лечения мигрени : [арх. 26 сентября 2021] // Больничная аптека. — 2018. — 7 декабря.
8. FDA Approves Novel Treatment to Control Pain in Cats with Osteoarthritis, First Monoclonal Antibody Drug for Use in Any Animal Species (англ.). FDA. Дата обращения: 20 марта 2022. Архивировано 13 января 2022 года.
9. FDA Announces Plan to Phase Out Animal Testing Requirement for Monoclonal Antibodies and Other Drugs (англ.). FDA. Дата обращения: 12 апреля 2025. Архивировано 12 апреля 2025 года.

Ссылки

• Моноклональные антитела — инструмент таргетной терапии рассеянного склероза.  (недоступная ссылка)
• Моноклональные антитела — лекарства XXI века.
• Monoclonal Antibodies, from John W. Kimball’s online biology textbook