Википедия

Альтернативный сплайсинг

16 Июл, 2025 / 21:07

Альтернати́вный спла́йсинг — вариант сплайсинга матричных РНК (мРНК), при котором в ходе экспрессии гена на основе одного и того же первичного транскрипта (пре-мРНК) происходит образование нескольких зрелых мРНК. Структурные и функциональные различия образовавшихся транскриптов могут быть вызваны как выборочным включением в зрелую мРНК экзонов первичного транскрипта, так и сохранением в ней частей интронов. Наиболее распространённая разновидность альтернативного сплайсинга предусматривает [англ.]: отдельные экзоны транскрипта при определённых условиях могут быть как включены в зрелую мРНК, так и пропущены.

image
Благодаря альтернативному сплайсингу образуются три разные изоформы одного и того же белка

Белки, получаемые трансляцией таких мРНК, в результате имеют разные аминокислотные последовательности; таким образом, при альтернативном сплайсинге один транскрипт обеспечивает синтез нескольких белков. Широкое распространение такого сплайсинга у эукариот приводит к значительному увеличению разнообразия белков, закодированных в их геномах. Например, организм человека синтезирует не менее чем 100 тысяч различных белков, в то время как число кодирующих их генов примерно 20 тысяч (при этом среди всех генов человека, которые содержат интроны, более 75 % выступают как матрицы для синтеза пре-мРНК, подвергаемых далее альтернативному сплайсингу).

Образование альтернативно сплайсированных мРНК находится под контролем системы транс-действующих белков ([англ.]), которые связываются с цис-сайтами первичного транскрипта. Среди факторов сплайсинга выделяют активаторы и репрессоры сплайсинга: первые способствуют использованию отдельных его сайтов, а вторые, наоборот, предотвращают их использование. Механизмы альтернативного сплайсинга очень разнообразны, знание «кода сплайсинга» создаёт возможность предсказывать результаты сплайсинга конкретного гена в тех или иных условиях.

Аномалии альтернативного сплайсинга нередко приводят к болезням; немало генетических заболеваний человека вызвано этими аномалиями. Исследователи полагают, что аберрантный сплайсинг может способствовать развитию рака, причём показано, что при различных видах рака гены факторов сплайсинга часто мутируют, приводя к нарушению нормального хода сплайсинга. Установлено также, что аномалии альтернативного сплайсинга вносят вклад в развитие резистентности организма к химиотерапии.

История изучения

Впервые альтернативный сплайсинг был описан в 1977 году у аденовирусов. Было установлено, что аденовирус образует пять различных транскриптов в ранней стадии инфекционного цикла, до репликации вирусной ДНК, и ещё один после начала репликации ДНК; при этом образование ранних первичных транскриптов продолжается после начала репликации ДНК. Дополнительный одиночный транскрипт, образуемый на поздних стадиях инфекционного цикла, считывается с 5/6 аденовирусного генома размером 32 килобазы. Поздний транскрипт гораздо длиннее каждого из ранних вирусных транскриптов. Исследователи показали, что первичный транскрипт, образуемый аденовирусом типа 2 на поздних стадиях инфекции, подвергается сплайсингу разными способами, что приводит к образованию мРНК, кодирующих разные вирусные белки. Кроме того, первичный транскрипт содержит множество сайтов полиаденилирования, в результате чего у разных мРНК могут получаться разные 3'-концы.

В 1981 году альтернативный сплайсинг был описан у клеточного эукариотического гена. Было показано, что в клетках млекопитающих такой альтернативный сопровождает образование гормона кальцитонина. Первичный транскрипт гена кальцитонина содержит 6 экзонов; в зрелую мРНК, кодирующую кальцитонин, входят экзоны 1—4, и сигнал полиаденилирования находится в экзоне 4. У другой мРНК, образуемой из того же первичного транскрипта, при сплайсинге экзон 4 пропускается, и зрелая мРНК содержит экзоны 1—3, 5 и 6. Она кодирует белок, известный как [англ.] (англ. calcitonin gene related peptide). В начале 1980-х годов был также открыт альтернативный сплайсинг в генах иммуноглобулинов млекопитающих.

Последующие исследования показали, что альтернативный сплайсинг распространён среди всех эукариот. При этом количество изоформ белка, которые могут быть транслированы с одного гена, может быть весьма значительным. Так, подсчитано, что ген плодовой мушки Drosophila melanogaster, известный как [англ.], при независимом комбинировании в мРНК всех имеющихся экзонов потенциально может обеспечить синтез 38 016 изоформ.

Модели

image
Традиционная классификация базовых типов альтернативного сплайсинга
image
Относительная частота моделей альтернативного сплайсинга (АС) различается у человека и плодовой мушки

Существует пять моделей альтернативного сплайсинга:

  • Пропуск экзона или кассетный экзон. В данном случае любой экзон может быть вырезан или включён в состав зрелой мРНК. Это — наиболее распространённая модель прохождения альтернативного сплайсинга у пре-мРНК млекопитающих, по некоторым подсчётам, более 38 % событий альтернативного сплайсинга у млекопитающих следует данной модели).
  • Взаимоисключающие экзоны. Из двух экзонов в зрелую мРНК включается только один, но не оба (данная модель сложнее остальных, поскольку предусматривает скоординированное протекание, по крайней мере, двух событий альтернативного сплайсинга).
  • Альтернативный донорный сайт. Используется альтернативный 5'-конец интрона (донорный сайт), так что меняется 3'-конец вышестоящего экзона (у млекопитающих данный механизм ответственен примерно за 8 % событий альтернативного сплайсинга).
  • Альтернативный акцепторный сайт. Используется альтернативный 3'-конец интрона (акцепторный сайт), так что меняется 5'-конец нижестоящего экзона (на этой модели основано примерно 18 % событий альтернативного сплайсинга у млекопитающих).
  • Удержание интрона. Последовательность может быть вырезана как интрон или оставлена в зрелой мРНК. Этот способ отличается от пропуска экзона, поскольку сохраняемая последовательность не окружена интронами. Если оставленный интрон попадает в кодирующую область, то он должен кодировать аминокислотную последовательность с такой же рамкой считывания, как и соседние экзоны. Если же он будет иметь другую рамку считывания или содержать стоп-кодон, белок будет нефункциональным. Это — самый редкий механизм альтернативного сплайсинга у млекопитающих (на него приходится примерно 3 % событий АС; в то же время, данный механизм достаточно широко распространён при онкологических заболеваниях, где он служит одним из механизмов инактивации генов-супрессоров опухолей).

Кроме пяти основных моделей альтернативного сплайсинга, известны два способа получения нескольких белков с одного гена в результате использования множественных промоторов и множественных сайтов полиаденилирования. Однако, использование множественных промоторов относится, скорее, к регуляции транскрипции, чем к альтернативному сплайсингу. Начиная транскрипцию с разных точек, можно получить транскрипты с различающимися 5'-концевыми экзонами. С другой стороны, использование множественных сайтов полиаденилирования приводит к образованию разных 3'-концов у созревающих транскриптов. Оба этих механизма в сочетании с пятью моделями сплайсинга обеспечивают разнообразие мРНК, считываемых с одного и того же гена.

image
Схематическое представление мРНК гена гуалуронидазы мыши. Экзоны и интроны изображены не в масштабе

Один транскрипт способен подвергаться более чем одному типу альтернативного сплайсинга. Рассмотренные выше модели хорошо описывают базовые механизмы сплайсинга, однако могут не подходить для сложных случаев. Например, на рисунке справа представлены три формы гена гиалуронидазы 3 мыши, полученные в ходе сплайсинга. Сравнение экзонов первой формы (зелёная) и второй (жёлтая) указывает, что интрон был сохранён в конечном транскрипте, а сравнение второй формы с третьей (синяя) показывает пропуск экзона.

Механизм

Общая схема сплайсинга

Основная статья: Сплайсинг
image
Сплайсосомный комплекс А определяет 5'- и 3'-концы интронов

Пре-мРНК, транскрибируемая с ДНК, содержит как экзоны, так и интроны, причём число и длина интронов, создающих необходимый фон для альтернативного сплайсинга, у различных эукариот существенно варьирует. Так, среднее число интронов, приходящееся на один интрон-содержащий ген, у модельных организмов составляет: у дрозофилы Drosophila melanogaster — 2,5, у нематоды Caenorhabditis elegans — 4,2, у резуховидки Таля Arabidopsis thaliana — 4,8; у млекопитающих оно изменяется от 5,7 до 7,8. В ходе сплайсинга экзоны должны быть оставлены в транскрипте, а интроны удалены. Регуляцию и выбор сайтов сплайсинга обеспечивают транс-действующие белки-активаторы и репрессоры сплайсинга, а также присутствующие в самой пре-мРНК цис-действующие элементы — энхансеры и сайленсеры сплайсинга.

Типичные эукариотические интроны содержат консенсусные последовательности; так, на 5'-конце каждого интрона присутствует динуклеотид GU, рядом с 3'-концом находится «точка ветвления», в которой всегда присутствует нуклеотид А, а расположенные вокруг него последовательности варьируются. У человека консенсусная последовательность вокруг точки ветвления yUnAy. После точки ветвления расположен ряд пиримидинов ([англ.]), а 3'-конец интрона выглядит как AG.

Сплайсинг пре-мРНК осуществляет РНК-белковый комплекс, известный как сплайсосома. В состав сплайсосомы входят [англ.] (snRNP), обозначаемые [англ.], [англ.], [англ.], [англ.] и [англ.] (рибонуклеотид U3 в сплайсинге мРНК не участвует). Рибонуклеотид U1 связывается с 5'-концевым динуклеотидом GU, а U2, при участии белковых факторов U2AF, связывается с точкой ветвления (на этой стадии комплекс называется сплайсосомный А-комплекс). Во время формирования А-комплекса определяются 5'- и 3'-границы удаляемого интрона, а также концы экзонов, которые должны быть оставлены .

Далее с А-комплексом связывается комплекс U4, U5, U6. После этого U6 замещает U1, а U1 и U4 покидают комплекс. Оставшийся комплекс подвергается двум реакциям переэтерификации. В ходе первой реакции происходит отрезание 5'-конца интрона от вышележащего экзона и его присоединение в точке ветвления к нуклеотиду А с помощью 2',5'-, в результате чего интрон принимает форму лассо. Вторая реакция обеспечивает отрезание 3'-конца интрона и соединение двух экзонов фосфодиэфирной связью; при этом интрон высвобождается и разрушается.

Регуляторные элементы и белки

image
Репрессия сплайсинга

Сплайсинг регулируется транс-действующими белками (активаторами и репрессорами) и соответствующими цис-регуляторными элементами (сайленсерами и энхансерами) на пре-мРНК. Впрочем, имеются данные, что во многих случаях действие фактора сплайсинга зависит от его положения: когда фактор сплайсинга связан с интронным энхансерным элементом, он действует как активатор сплайсинга, а когда связывается с регуляторным сайтом в экзоне, то действует как репрессор. В регуляции сплайсинга принимает также участие вторичная структура пре-мРНК, которая обеспечивает эффективное сближение друг с другом двух регуляторных элементов или маскирует те последовательности, которые могли бы служить местами связывания факторов сплайсинга. Вместе все эти элементы образуют «код сплайсинга», который определяет, как будет проходить сплайсинг в данных клеточных условиях.

Известны два типа цис-активирующих элементов в пре-мРНК, и им соответствуют транс-активирующие РНК-связывающие белки. Сайленсеры сплайсинга — это элементы, с которыми связываются белки-репрессоры сайленсинга, снижая при этом вероятность того, что по соседству будет находиться сайт сплайсинга. Местом размещения сайленсеров сплайсинга могут быть как интроны (интронные сайленсеры сплайсинга, ISS), так и экзоны (экзонные сайленсеры сплайсинга, ESS). Их нуклеотидные последовательности, как и связывающиеся с ними белки, весьма разнообразны. Большинство репрессоров сплайсинга являются [англ.] (hnRNP) — такими, как [англ.] и белок, связывающий полипиримидиновый тракт (PTB).

С энхансерами сплайсинга связываются белки-активаторы сплайсинга, увеличивая эффективную вероятность того, что рядом будет находиться сайт сплайсинга. Их местом размещения также могут служить как интроны (интронные энхансеры сплайсинга, ISE), так и экзоны (экзонные энхансеры сплайсинга, ESE). Бо́льшая часть белков, связывающихся с ISE и ESE, относится к семейству белков [англ.] (регулирующим не только ход альтернативного сплайсинга, но и многие другие клеточные процессы; первый из белков данного семейства, идентифицированный как фактор сплайсинга, был открыт в 1991 году). Эти белки содержат мотивы, распознающие РНК, а также домены, обогащённые аргинином и серином.

image
Активация сплайсинга

Таким образом, факторы сплайсинга действуют взаимозависимо, причём результаты их действия зависят также от окружения. Наличие определённых цис-регуляторных последовательностей РНК способно как увеличить вероятность того, что рядом будет находиться сайт сплайсинга, так и уменьшить эту вероятность — в зависимости от контекста. Например, некоторые такие элементы влияют на сплайсинг только при наличии рядом с ними других вполне определённых элементов. Кроме того, цис-регуляторные элементы могут давать разный эффект при экспрессии в клетке определённых белков. Адаптивное значение энхансеров и сайленсеров сплайсинга подтверждают работы, показывающие, что в человеческих генах мутации, приводящие к образованию новых сайленсеров или разрушению старых энхансеров, подвержены строгому отбору.

Примеры

Пропуск экзона: ген dsx дрозофилы

image
Альтернативный сплайсинг пре-мРНК dsx

Пре-мРНК гена [англ.] дрозофилы D. melanogaster содержит 6 экзонов. У самцов в зрелую мРНК входят экзоны 1, 2, 3, 5, 6, и они кодируют белок, который функционирует как регулятор транскрипции в развитии по мужскому типу. У самок в зрелую мРНК входят экзоны 1, 2, 3 и 4, причём экзон 4 содержит сигнал полиаденилирования, по которому мРНК разрезается. Получившийся белок функционирует как регулятор транскрипции в развитии по женскому типу.

В описанном примере имеет место альтернативный сплайсинг по типу пропуска экзона. Интрон, лежащий выше экзона 4, содержит полипиримидиновый тракт, который не вполне удовлетворяет консенсусной последовательности сплайсинга, поэтому белки U2AF в отсутствие активаторов сплайсинга связываются с ним плохо. По этой причине у самцов этот 3'-акцепторный сайт сплайсинга не используется. У самок, однако, присутствует активатор сплайсинга Transformer (Tra). Этот белок связывается с SR-белком Tra2 (который образуется у обоих полов и связывается с ESE в экзоне 4) и совместно с ещё одним SR-белком, dsxRE, формирует комплекс, который содействует связыванию белков U2AF со слабым пиримидиновым трактом. U2 рекрутируется к соответствующей точке ветвления, и в результате происходит включение экзона 4 в состав зрелой мРНК.

Альтернативные акцепторные сайты: Transformer дрозофилы

image
Альтернативный сплайсинг пре-мРНК гена Transformer дрозофилы

Пре-мРНК гена Transformer (Tra) D. melanogaster подвергаются альтернативному сплайсингу по модели альтернативных акцепторных сайтов. Ген Tra кодирует белок, экспрессия которого имеет место только у самок. Первичный транскрипт этого гена содержит интрон с двумя возможными акцепторными сайтами. У самцов задействован вышележащий акцепторный сайт, благодаря чему происходит включение в мРНК удлинённого варианта экзона 2, содержащего преждевременный стоп-кодон; поэтому у самцов образуется укороченный неактивный белок. У самок же образуется полноценный белок, играющий ключевую роль в определении пола и известный как Sex lethal (Sxl). Белок Sxl является репрессором сплайсинга и, связываясь с ISS в РНК-транскрипте Tra рядом с вышележащим акцепторным сайтом, предотвращает связывание белка U2AF с полипиримидиновым трактом; в результате сплайсосома связывается с нижележащим акцепторным сайтом, что приводит к удалению преждевременного стоп-кодона. Полученная мРНК кодирует белок Tra, который сам выступает регулятором альтернативного сплайсинга других связанных с полом генов (см. выше пример гена dsx).

Альтернативный сплайсинг рецептора Fas

image
Альтернативный сплайсинг пре-мРНК рецептора Fas

В результате альтернативного сплайсинга происходит синтез множества изоформ рецептора [англ.]. У человека две нормальные изоформы данного рецептора образуются по механизму пропуска экзона. мРНК, содержащая 6 экзонов, кодирует мембраносвязанную форму рецептора Fas, которая стимулирует апоптоз. Повышенное образование рецептора Fas в клетках, постоянно подвергающихся воздействию солнечного света, и отсутствие этого рецептора в клетках рака кожи свидетельствуют о том, что рассматриваемый механизм играет важную роль в элиминации клеток, вставших на путь превращения в раковые. При пропуске экзона 6 образуется водорастворимая изоформа белка Fas, которая стимулировать апоптоз неспособна. Выбор между вставкой или пропуском экзона зависит от действия двух белков-антагонистов: [англ.] и PTB.

Донорный сайт, расположенный на 5'-конце интрона, следующим после экзона 6 в пре-мРНК, плохо согласуется с консенсусной последовательностью сплайсинга, и не всегда связывается с snRNP U1. Если связывания U1 не происходит, экзон 6 пропускается (картинка а на рисунке справа). Связывание белка TIA-1 с интронным энхансером сплайсинга стабилизирует связывание U1. Образующийся на 5'-конце интрона донорный сайт помогает связываться фактору сплайсинга U2AF с 3'-сайтом сплайсинга, расположенным выше экзона, хотя механизм этого ещё не понятен (картинка b на рисунке справа). Экзон 6 содержит обогащённый пиримидинами сайленсер сплайсинга (ure6), с которым может связываться PTB. Если связывание PTB имеет место, то донорный сайт на 5'-конце интрона не способствует связыванию фактора U2AF, и экзон пропускается (картинка с на рисунке справа).

Описанный выше механизм является примером определения экзона при сплайсинге. Сплайсосома собирается в области интрона, и snRNP укладывают РНК так, что 5'- и 3'-концы интрона соединяются. Однако в описанном выше случае происходит также взаимодействие концов экзона. В этом случае взаимодействия, определяющие границы экзона, необходимы для связывания коровых факторов сплайсинга до сборки сплайсосомы на границах фланкирующих интронов.

Конкуренция репрессора и активатора: экзон 2 гена tat ВИЧ-1

image
Альтернативный сплайсинг экзона 2 tat ВИЧ-1

ВИЧ — ретровирус, являющийся причиной развития СПИДа — образует единственную пре-мРНК, из которой далее посредством альтернативного сплайсинга образуется более 40 различных мРНК. Равновесие между сплайсированными по-разному транскриптами обеспечивает образование мРНК, кодирующих все белки, необходимые для репликации вируса. Один из по-разному сплайсированных транскриптов содержит транскрипт гена [англ.], у которого экзон 2 является кассетным, то есть может быть либо включён в итоговый транскрипт, либо не включён. Включение этого экзона регулируют репрессор сплайсинга hnRNP A1 и SR-белок SC35. В экзоне 2 имеет место перекрывание сайленсерной последовательности (ESS) и энхансерной последовательности (ESE) перекрываются. Если с ESS связывается репрессор А1, то он запускает кооперативное связывание молекул А1, закрывая 5'-концевой донорный сайт выше экзона 2 и препятствуя связыванию U2AF35 с полипиримидиновым трактом. Если SC35 связывается с ESE, то он препятствует связыванию А1, и 5'-донорный сайт остаётся доступным для сплайсосомы. Конкуренция между репрессором и активатором приводит к образованию РНК, соответственно содержащей или не содержащей экзон 2.

Адаптивное значение

Альтернативный сплайсинг — это одно из исключений из правила, по которому одному гену соответствует один белок (гипотеза «один ген — один фермент»). Корректнее было бы сказать: «один ген — много полипептидов». Внешняя информация нужна для того, чтобы решить, какой именно полипептид образовать с данной мРНК. Поскольку способы регуляции наследуются, то это открывает мутациям новый путь к изменению экспрессии генов.

Предполагается, что для эукариот альтернативный сплайсинг — очень важный шаг на пути к повышению эффективности экспрессии генов, поскольку он даёт возможность хранить информацию более экономно. Один ген может давать начало нескольким белкам, а не одному, поэтому одно и то же разнообразие протеома можно получить с генома существенно меньшего размера. Это также обеспечивает эволюционную гибкость. Единственная точечная мутация может привести к включению или исключению экзона из транскрипта, благодаря чему может быть получена новая изоформа белка без потери его основной формы. Обнаружены действительно неупорядоченные регионы, которые содержат много неконститутивных экзонов, поэтому изоформы белка могут выполнять новые функции, изменяя функциональные модули в этих местах. Сравнительные оценки показывают, что возникновение альтернативного сплайсинга в ходе эволюции предшествовало появлению многоклеточности; предполагают, что альтернативный сплайсинг был одним из средств, обеспечивающих возникновение многоклеточных организмов.

Исследования в рамках проекта «Геном человека», а также других проектов по секвенированию геномов показали, что геном человека всего лишь на 30 % больше генома нематоды Caenorhabditis elegans и всего лишь в два раза больше, чем у плодовой мушки Drosophila melanogaster. Эти данные наводят на мысль, что сложность человека и позвоночных животных вообще может быть связана с более активным, по сравнению с беспозвоночными, использованию альтернативного сплайсинга. Однако дальнейшее изучение геномных последовательностей человека, мыши, крысы, коровы, D. melanogaster, C. elegans и растения Arabidopsis thaliana показало, что между человеком и другими эукариотами не наблюдается значительной разницы в использовании альтернативного сплайсинга. Имеются, впрочем, сведения, что полученные данные представляют собой , связанный с неравномерным включением в сравнительный анализ последовательностей комплементарной ДНК, взятых у различных организмов. При сравнении частот использования альтернативного сплайсинга для случайных выборок генов, полученных от сравниваемых организмов, оказалось, что у позвоночных альтернативный сплайсинг всё же встречается чаще, чем у беспозвоночных.

Клиническое значение

Изменения в аппарате процессинга РНК могут приводить к нарушениям сплайсинга многих транскриптов, а однонуклеотидные замены в сайтах сплайсинга или цис-регуляторных сайтах сплайсинга приводят к различиям в сплайсинге одного и того же гена, как и при сплайсинге транскрипта мутировавшего гена. В работе 2005 года было показано, что свыше 60 % мутаций, приводящих к развитию болезней, влияют не на саму кодирующую последовательность, а на сплайсинг. Показано также, что примерно треть наследственных заболеваний связана с нарушениями сплайсинга.

Аномально сплайсированные мРНК встречаются в заметной доле раковых клеток. Анализ RNA-Seq и протеомов показал выраженные различия в экспрессии сплайсинговых изоформ тех белков, которые участвуют в сигнальных путях, связанных с развитием рака. Неизвестно, влияют ли нарушения сплайсинга на развития рака напрямую, или же они являются следствием поломки клеточных процессов в связи с переходом к раковому росту. Отмечено, что при некоторых видах рака — таких, как рак толстой кишки или рак простаты, количество ошибок в сплайсинге у разных пациентов значительно варьировало; данный феномен назвали транскриптомной нестабильностью.

Кроме этого, было показано, что транскриптомная нестабильность связана с пониженной экспрессией генов факторов сплайсинга. Действительно, в общем случае в раковых клетках альтернативный сплайсинг используется меньше, чем у нормальных клеток, причём модели сплайсинга тоже различаются. Так, в раковых клетках сохранение интрона происходит чаще, чем в нормальных клетках, а пропуск экзона — реже. Особенности сплайсинга в раковых клетках могут быть связаны с высокой частотой соматических мутаций в генах факторов сплайсинга, а некоторые особенности могут быть обусловлены изменениями в фосфорилировании транс-регуляторных факторов сплайсинга. Некоторые особенности сплайсинга могут быть связаны с изменением относительного количества его факторов; например, в клетках рака груди наблюдаются повышенные уровни фактора сплайсинга [англ.]. В одном исследовании было показано, что относительно небольшая доля (383 из 26000) вариантов альтернативного сплайсинга в раковых клетках встречалась значительно чаще, чем в нормальных; отсюда следует, что существует ограниченное количество генов, аберрантный сплайсинг которых ведёт к развитию опухоли. Считается, однако, что губительное действие нарушенного сплайсинга сдерживается особым клеточным посттранскрипционным механизмом контроля — нонсенс-опосредованным распадом.

Примером гена, специфический вариант сплайсинга которого связан у человека с развитием рака, служит один из генов DNMT. Три гена DNMT кодируют ферменты, которые добавляют метильные группы к ДНК, и модификация данных генов часто имеет регуляторные эффекты. Несколько аномально сплайсированных мРНК гена [англ.] было найдено в опухолях и клетках раковых [англ.]. Экспрессия двух из этих мРНК вызывала изменения в метилировании ДНК в данных клетках. Клетки с одной ненормальной мРНК росли вдвое быстрее, чем контрольные клетки, поэтому обнаруженные мРНК связывают с развитием рака.

Другим примером может служить протоонкоген Ron (MST1R). Важным свойством раковых клеток является их способность мигрировать (метастазировать) в нормальные ткани и нарушать их работу. Образование аномально сплайсированной мРНК Ron было связано с повышенными уровнями SF2/ASF в клетках рака груди. Ненормальная изоформа Ron, транслированная с этой мРНК, увеличивала подвижность клеток.

Сверхэкспрессия укороченного варианта белка [англ.] — ΔFosB — в специфической популяции нейронов прилежащего ядра лежит в основе возникновения и поддержания привыкания к наркотикам и естественному вознаграждению (англ. natural reward).

Недавние исследования показывают на роль структуры хроматина и модификаций гистонов в регуляции альтернативного сплайсинга. Поэтому эпигенетические факторы могут влиять не только на экспрессию генов, но и на их сплайсинг.

Полногеномный анализ

Полногеномный анализ альтернативного сплайсинга — сложная задача. Обычно альтернативно сплайсированные транскрипты обнаруживают при сравнении [англ.] (англ. Expressed sequence tag, EST). Большинство [англ.] собраны из очень ограниченного числа тканей, поэтому тканеспецифичные транскрипты ранее не были учтены. Однако появились высокопроизводительные методы для изучения сплайсинга — такие, как ДНК-микрочипы и [англ.] (англ. deep sequencing). Эти методы могут быть использованы для поиска полиморфизмов и мутаций, расположенных в тех элементов сплайсинга, которые влияют на связывание белков, или в их ближайшей окрестности. Сочетая данные методы с такими приёмами исследования сплайсинга, как in vitro анализ репортерных генов, можно изучать влияние полиморфизмов и мутаций на сплайсинг пре-мРНК.

При анализе с помощью микрочипов используют фрагменты ДНК, являющиеся отдельными экзонами (такие, как микрочип [англ.]) или границами между экзонами. Затем в микрочип добавляют меченую кДНК из интересующей ткани. Эта пробная кДНК комплементарно связывается с фрагментами ДНК, уже находящимися в микрочипе. Благодаря данному методу можно выявить присутствие определённых альтернативно сплайсированных мРНК.

Метод CLIP (англ. Cross-linking and immunoprecipitation — образование поперечных сшивок и иммунопреципитация) использует УФ-излучение для образования сшивок между белками и РНК, подвергающихся сплайсингу. Затем транс-действующие регуляторные белки сплайсинга осаждаются при помощи специальных антител. Когда РНК, связанную с белком, изолируют и клонируют, то определяется последовательность РНК, связанная с регуляторным белком. Использование репортерных генов позволяет выявить белки сплайсинга, участвующие в специфичных случаях альтернативного сплайсинга: в зависимости от того, каким образом прошёл сплайсинг, репортёрный ген будет давать начало двум разным флуоресцентным белкам. Данный метод был использован для выделения мутантов с нарушенным сплайсингом и выявления регуляторных белков сплайсинга, инактивированных у этих мутантов.

См. также

  • Транс-сплайсинг

Примечания

  1. Blencowe B. J.  Alternative Splicing: New Insights from Global Analyses // Cell. — 2006. — Vol. 126, no. 1. — P. 37—47. — doi:10.1016/j.cell.2006.06.023. [исправить]
  2. Дымшиц Г. М., Саблина О. В.  «Разорванные» гены и сплайсинг // Вавиловский журнал генетики и селекции. — 2014. — Т. 18, № 1. — С. 71—80. Архивировано 16 апреля 2017 года.
  3. Black D. L.  Mechanisms of Alternative Pre-Messenger RNA Splicing // Annual Review of Biochemistry. — 2003. — Vol. 72. — P. 291—336. — doi:10.1146/annurev.biochem.72.121801.161720. — PMID 12626338. [исправить]
  4. Pan Qun, Shai O., Lee L. J., Frey B. J., Blencowe B. J.  Deep Surveying of Alternative Splicing Complexity in the Human Transcriptome by High-Throughput Sequencing // Nature Genetics. — 2008. — Vol. 40, no. 12. — P. 1413—1415. — doi:10.1038/ng.259. — PMID 18978789. [исправить]
  5. Matlin A. J., Clark F., Smith C. W.  Understanding Alternative Splicing: Towards a Cellular Code // Nature Reviews. Molecular Cell Biology. — 2005. — Vol. 6, no. . — P. 386—398. — doi:10.1038/nrm1645. — PMID 15956978. [исправить]
  6. David C. J., Manley J. L.  The Search for Alternative Splicing Regulators: New Approaches Offer a Path to a Splicing Code // Genes & Development. — 2008. — Vol. 22, no. 3. — P. 279—285. — doi:10.1101/gad.1643108. — PMID 18245441. [исправить]
  7. Skotheim R. I., Nees M.  Alternative Splicing in Cancer: Noise, Functional, or Systematic? // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. — 2007. — Vol. 39, no. 7-8. — P. 1432—1449. — doi:10.1016/j.biocel.2007.02.016. — PMID 17416541. [исправить]
  8. He Chunjiang, Zhou Fang, Zuo Zhixiang, Cheng Hanhua, Zhou Rongjia.  A Global View of Cancer-Specific Transcript Variants by Subtractive Transcriptome-Wide Analysis // PLoS One. — 2009. — Vol. 4, no. 3. — P. e4732. — doi:10.1371/journal.pone.0004732. — PMID 19266097. [исправить]
  9. Fackenthal J. D., Godley L. A.  Aberrant RNA Splicing and its Functional Consequences in Cancer Cells // Disease Models & Mechanisms. — 2008. — Vol. 1, no. 1. — P. 37—42. — doi:10.1242/dmm.000331. — PMID 19048051. [исправить]
  10. Sveen A., Kilpinen S., Ruusulehto A., Lothe R. A., Skotheim R. I.  Aberrant RNA Splicing in Cancer; Expression Changes and Driver Mutations of Splicing Factor Genes // Oncogene. — 2016. — Vol. 35, no. 19. — P. 2413—2427. — doi:10.1038/onc.2015.318. — PMID 26300000. [исправить]
  11. Zhou Jianbiao, Chng Wee-Joo.  Aberrant RNA Splicing and Mutations in Spliceosome Complex in Acute Myeloid Leukemia // Stem Cell Investigation. — 2017. — Vol. 4, no. 2. — P. 6. — doi:10.21037/sci.2017.01.06. — PMID 28217708. [исправить]
  12. Chow L. T., Gelinas R. E., Broker T. R., Roberts R. J.  An Amazing Sequence Arrangement at the 5' Ends of Adenovirus 2 messenger RNA // Cell. — 1977. — Vol. 12, no. 1. — P. 1—8. — doi:10.1016/0092-8674(77)90180-5. — PMID 902310. [исправить]
  13. Berget S. M., Moore C., Sharp P. A.  Spliced Segments at the 5' Terminus of Adenovirus 2 Late mRNA // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1977. — Vol. 74, no. 8. — P. 3171—3175. — PMID 269380. [исправить]
  14. Leff S. E., Rosenfeld M. G., Evans R. M.  Complex Transcriptional Units: Diversity in Gene Expression by Alternative RNA Processing // Annual Review of Biochemistry. — 1986. — Vol. 55. — P. 1091—1117. — doi:10.1146/annurev.bi.55.070186.005303. — PMID 3017190. [исправить]
  15. Chow L. T., Broker T. R.  The Spliced Structures of Adenovirus 2 Fiber Message and the Other Late mRNAs // Cell. — 1978. — Vol. 15, no. 2. — P. 497—510. — doi:10.1016/0092-8674(78)90019-3. — PMID 719751. [исправить]
  16. Nevins J. R., Darnell J. E.  Steps in the Processing of Ad2 mRNA: Poly(A)+ Nuclear Sequences Are Conserved and Poly(A) Addition Precedes Splicing // Cell. — 1978. — Vol. 15, no. 4. — P. 1477—1493. — doi:10.1016/0092-8674(78)90071-5. — PMID 729004. [исправить]
  17. Rosenfeld M. G., Amara S. G., Roos B. A., Ong E. S., Evans R. M.  Altered Expression of the Calcitonin Gene Associated with RNA Polymorphism // Nature. — 1981. — Vol. 290, no. 5801. — P. 63—65. — PMID 7207587. [исправить]
  18. Rosenfeld M. G., Lin C. R., Amara S. G., Stolarsky L., Roos B. A., Ong E. S., Evans R. M.  Calcitonin mRNA Polymorphism: Peptide Switching Associated with Alternative RNA Splicing Events // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1982. — Vol. 79, no. 6. — P. 1717—1721. — PMID 6952224. [исправить]
  19. Maki R., Roeder W., Traunecker A., Sidman C., Wabl M., Raschke W., Tonegawa S.  The Role of DNA Rearrangement and Alternative RNA Processing in the Expression of Immunoglobulin Delta Genes // Cell. — 1981. — Vol. 24, no. 2. — P. 353—365. — doi:10.1016/0092-8674(81)90325-1. — PMID 6786756. [исправить]
  20. Schmucker D., Clemens J. C., Shu Huidy, Worby C. A., Xiao Jian, Muda M., Dixon J. E., Zipursky S. L.  Drosophila Dscam Is an Axon Guidance Receptor Exhibiting Extraordinary Molecular Diversity // Cell. — 2000. — Vol. 101, no. 6. — P. 671—684. — doi:10.1016/S0092-8674(00)80878-8. — PMID 10892653. [исправить]
  21. Sammeth M., Foissac S., Guigó R.  A General Definition and Nomenclature for Alternative Splicing Events // PLOS Computational Biology. — 2008. — Vol. 4, no. 8. — P. e1000147. — doi:10.1371/journal.pcbi.1000147. — PMID 18688268. [исправить]
  22. Гены по Льюину, 2017, с. 579.
  23. Tian Na, Li Jialiang, Shi Jinming, Sui Guangchao.  From General Aberrant Alternative Splicing in Cancers and Its Therapeutic Application to the Discovery of an Oncogenic DMTF1 Isoform // International Journal of Molecular Sciences. — 2017. — Vol. 18, no. 3. — P. e191. — doi:10.3390/ijms18030191. — PMID 28257090. [исправить]
  24. Atambayeva Sh. A., Khailenko V. A., Ivashchenko A. T.  Intron and Exon Length Variation in Arabidopsis, Rice, Nematode, and Human // Molecular Biology. — 2008. — Vol. 42, no. 2. — P. 312—320. — doi:10.1134/S0026893308020180. [исправить]
  25. Lim Kian Huat, Ferraris L., Filloux M. E., Raphael B. J., Fairbrother W. G.  Using Positional Distribution to Identify Splicing Elements and Predict pre-mRNA Processing Defects in Human Genes // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 2011. — Vol. 108, no. 27. — P. 11093—11098. — doi:10.1073/pnas.1101135108. — PMID 21685335. [исправить]
  26. Gao Kaiping, Masuda A., Matsuura T,, Ohno K.  Human Branch Point Consensus Sequence is yUnAy // Nucleic Acids Research. — 2008. — Vol. 36, no. 7. — P. 2257—2267. — doi:10.1093/nar/gkn073. — PMID 18285363. [исправить]
  27. Clark D. . Molecular biology. — Amsterdam: Elsevier Academic Press, 2005. — 784 p. — ISBN 0-12-175551-7.
  28. Warf M. B., Berglund J. A.  Role of RNA Structure in Regulating pre-mRNA Splicing // Trends in Biochemical Sciences. — 2010. — Vol. 35, no. 3. — P. 169—178. — doi:10.1016/j.tibs.2009.10.004. — PMID 19959365. [исправить]
  29. Reid D. C., Chang B. L., Gunderson S. I., Alpert L., Thompson W. A., Fairbrother W. G.  Next-Generation SELEX Identifies Sequence and Structural Determinants of Splicing Factor Binding in Human pre-mRNA Sequence // RNA. — 2009. — Vol. 15, no. 12. — P. 2385—2397. — doi:10.1261/rna.1821809. — PMID 19861426. [исправить]
  30. Wang Zefeng, Burge C. B.  Splicing Regulation: from a Parts List of Regulatory Elements to an Integrated Splicing Code // RNA. — 2008. — Vol. 14, no. 5. — P. 802—813. — doi:10.1261/rna.876308. — PMID 18369186. [исправить]
  31. Barash Y., Calarco J. A., Gao Weijun, Pan Qun, Wang Xinchen, Shai O., Blencowe B. J., Frey B. J.  Deciphering the Splicing Code // Nature. — 2010. — Vol. 465, no. 7294. — P. 53—59. — doi:10.1038/nature09000. — PMID 20445623. [исправить]
  32. Das S., Krainer A. R.  Emerging Functions of SRSF1, Splicing Factor and Oncoprotein, in RNA Metabolism and Cancer // Molecular Cancer Research. — 2014. — Vol. 12, no. 9. — P. 1195—1204. — doi:10.1158/1541-7786.MCR-14-0131. — PMID 24807918. [исправить]
  33. Manley J. L., Krainer A. R.  A Rational Nomenclature for Serine/Arginine-Rich Protein Splicing Factors (SR Proteins) // Genes & Development. — 2010. — Vol. 24, no. 11. — P. 1073—1074. — doi:10.1101/gad.1934910. — PMID 20516191. [исправить]
  34. Ke Shengdong, Zhang Xiang H.-F., Chasin L. A.  Positive Selection Acting on Splicing Motifs Reflects Compensatory Evolution // Genome Research. — 2008. — Vol. 18, no. 4. — P. 533—543. — doi:10.1101/gr.070268.107. — PMID 18204002. [исправить]
  35. Fairbrother W. G., Holste D., Burge C. B., Sharp P. A.  Single Nucleotide Polymorphism-Based Validation of Exonic Splicing Enhancers // PLOS Biology. — 2004. — Vol. 2, no. 9. — P. e268. — doi:10.1371/journal.pbio.0020268. — PMID 15340491. [исправить]
  36. Lynch K. W., Maniatis T.  Assembly of Specific SR Protein Complexes on Distinct Regulatory Elements of the Drosophila Doublesex Splicing Enhancer // Genes & Development. — 1996. — Vol. 10, no. 16. — P. 2089—2101. — doi:10.1101/gad.10.16.2089. — PMID 8769651. [исправить]
  37. Graveley B. R., Hertel K. J., Maniatis T.  The Role of U2AF35 and U2AF65 in Enhancer-Dependent Splicing // RNA. — 2001. — Vol. 7, no. 6. — P. 806—818. — PMID 11421359. [исправить]
  38. Filipowicz E., Adegboyega P., Sanchez R. L., Gatalica Z.  Expression of CD95 (Fas) in Sun-Exposed Human Skin and Cutaneous Carcinomas // Cancer. — 2002. — Vol. 94, no. 3. — P. 814—819. — doi:10.1002/cncr.10277. — PMID 11857317. [исправить]
  39. Izquierdo J. M., Majós N., Bonnal S., Martínez C., Castelo R., Guigó R., Bilbao D., Valcárcel J.  Regulation of Fas Alternative Splicing by Antagonistic Effects of TIA-1 and PTB on Exon Definition // Molecular Cell. — 2005. — Vol. 19, no. 4. — P. 475—484. — doi:10.1016/j.molcel.2005.06.015. — PMID 16109372. [исправить]
  40. Zahler A. M., Damgaard C. K., Kjems J., Caputi M.  SC35 and Heterogeneous Nuclear Ribonucleoprotein A/B Proteins Bind to a Juxtaposed Exonic Splicing Enhancer/Exonic Splicing Silencer Element to Regulate HIV-1 tat Exon 2 Splicing // The Journal of Biological chemistry. — 2004. — Vol. 279, no. 11. — P. 10077—10084. — doi:10.1074/jbc.M312743200. — PMID 14703516. [исправить]
  41. Jacquenet S., Méreau A., Bilodeau P. S., Damier L., Stoltzfus C. M., Branlant C.  A Second Exon Splicing Silencer within Human Immunodeficiency Virus Type 1 tat Exon 2 Represses Splicing of Tat mRNA and Binds Protein hnRNP H // The Journal of Biological Chemistry. — 2001. — Vol. 276, no. 44. — P. 40464—40475. — doi:10.1074/jbc.M104070200. — PMID 11526107. [исправить]
  42. HHMI Bulletin September 2005: Alternative Splicing. // Website www.hhmi.org. Дата обращения: 26 мая 2009. Архивировано 22 июня 2009 года.
  43. Romero P. R., Zaidi S., Fang Ya Yin, Uversky V. N., Radivojac P., Oldfield C. J., Cortese M. S., Sickmeier M., LeGall T., Obradovic Z., Dunker A. K. Alternative Splicing in Concert with Protein Intrinsic Disorder Enables Increased Functional Diversity in Multicellular Organisms // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 2006. — Vol. 103, no. 22. — P. 8390—8395. — doi:10.1073/pnas.0507916103. — PMID 16717195. [исправить]
  44. Li Hong-Dong, Menon R., Omenn G. S., Guan Yuanfang.  The Emerging Era of Genomic Data Integration for Analyzing Splice Isoform Function // Trends in Genetics. — 2014. — Vol. 30, no. 8. — P. 340—347. — doi:10.1016/j.tig.2014.05.005. — PMID 24951248. [исправить]
  45. Eksi R., Li Hong-Dong, Menon R., Wen Yuchen, Omenn G. S., Kretzler M., Guan Yuanfang.  Systematically Differentiating Functions for Alternatively Spliced Isoforms through Integrating RNA-seq Data // PLOS Computational Biology. — 2013. — Vol. 9, no. 11. — P. e1003314. — doi:10.1371/journal.pcbi.1003314. — PMID 24244129. [исправить]
  46. Irimia M., Rukov J. L., Penny D., Roy S. W.  Functional and Evolutionary Analysis of Alternatively Spliced Genes Is Consistent with an Early Eukaryotic Origin of Alternative Splicing // BMC Evolutionary Biology. — 2007. — Vol. 7. — P. 188. — doi:10.1186/1471-2148-7-188. — PMID 17916237. [исправить]
  47. Ewing B., Green P.  Analysis of Expressed Sequence Tags Indicates 35,000 Human Genes // Nature Genetics. — 2000. — Vol. 25, no. 2. — P. 232—234. — doi:10.1038/76115. — PMID 10835644. [исправить]
  48. Roest Crollius H., Jaillon O., Bernot A., Dasilva C., Bouneau L., Fischer C., Fizames C., Wincker P., Brottier P., Quétier F., Saurin W., Weissenbach J.  Estimate of Human Gene Number Provided by Genome-Wide Analysis using Tetraodon nigroviridis DNA Sequence // Nature Genetics. — 2000. — Vol. 25, no. 2. — P. 235—238. — doi:10.1038/76118. — PMID 10835645. [исправить]
  49. Brett D., Pospisil H., Valcárcel J., Reich J., Bork P.  Alternative Splicing and Genome Complexity // Nature Genetics. — 2002. — Vol. 30, no. 1. — P. 29—30. — doi:10.1038/ng803. — PMID 11743582. [исправить]
  50. Kim E., Magen A., Ast G.  Different Levels of Alternative Splicing among Eukaryotes // Nucleic Acids Research. — 2007. — Vol. 35, no. 1. — P. 125—131. — doi:10.1093/nar/gkl924. — PMID 17158149. [исправить]
  51. López-Bigas N., Audit B., Ouzounis C., Parra G., Guigó R.  Are Splicing Mutations the Most Frequent Cause of Hereditary Disease? // FEBS Letters. — 2005. — Vol. 579, no. 9. — P. 1900—1903. — doi:10.1016/j.febslet.2005.02.047. — PMID 15792793. [исправить]
  52. Omenn G. S., Guan Yuanfang, Menon R.  A New Class of Protein Cancer Biomarker Candidates: Differentially Expressed Splice Variants of ERBB2 (HER2/neu) and ERBB1 (EGFR) in Breast Cancer Cell Lines // Journal of Proteomics. — 2014. — Vol. 107. — P. 103—112. — doi:10.1016/j.jprot.2014.04.012. — PMID 24802673. [исправить]
  53. Sveen A., Johannessen B., Teixeira M. R., Lothe R. A., Skotheim R. I.  Transcriptome Instability as a Molecular Pan-Cancer Characteristic of Carcinomas // BMC Genomics. — 2014. — Vol. 15. — P. 672. — doi:10.1186/1471-2164-15-672. — PMID 25109687. [исправить]
  54. Sveen A., Agesen T. H., Nesbakken A., Rognum T. O., Lothe R. A., Skotheim R. I.  Transcriptome Instability in Colorectal Cancer Identified by Exon Microarray Analyses: Associations with Splicing Factor Expression Levels and Patient Survival // Genome Medicine. — 2011. — Vol. 3, no. 5. — P. 32. — doi:10.1186/gm248. — PMID 21619627. [исправить]
  55. Kim E., Goren A., Ast G.  Insights into the Connection between Cancer and Alternative Splicing // Trends in Genetics. — 2008. — Vol. 24, no. 1. — P. 7—10. — doi:10.1016/j.tig.2007.10.001. — PMID 18054115. [исправить]
  56. Ghigna C., Giordano S., Shen Haihong, Benvenuto F., Castiglioni F., Comoglio P. M., Green M. R., Riva S., Biamonti G.  Cell Motility is Controlled by SF2/ASF through Alternative Splicing of the Ron Protooncogene // Molecular Cell. — 2005. — Vol. 20, no. 6. — P. 881—890. — doi:10.1016/j.molcel.2005.10.026. — PMID 16364913. [исправить]
  57. Hui Lijian, Zhang Xin, Wu Xin, Lin Zhixin, Wang Qingkang, Li Yixue, Hu Gengxi.  Identification of Alternatively Spliced mRNA Variants Related to Cancers by Genome-Wide ESTs Alignment // Oncogene. — 2004. — Vol. 23, no. 17. — P. 3013—3023. — doi:10.1038/sj.onc.1207362. — PMID 15048092. [исправить]
  58. Danckwardt S., Neu-Yilik G., Thermann R., Frede U., Hentze M. W., Kulozik A. E.  Abnormally Spliced β-Globin mRNAs: a Single Point Mutation Generates Transcripts Sensitive and Insensitive to Nonsense-Mediated mRNA Decay // Blood. — 2002. — Vol. 99, no. 5. — P. 1811—1816. — PMID 11861299. [исправить]
  59. Nestler E. J.  Cellular Basis of Memory for Addiction // Dialogues in Clinical Neuroscience. — 2013. — Vol. 15, no. 4. — P. 431—443. — PMID 24459410. [исправить]
  60. Ruffle J. K.  Molecular Neurobiology of Addiction: What’s All the (Δ)FosB about? // The American Journal of Drug and Alcohol Abuse. — 2014. — Vol. 40, no. 6. — P. 428—437. — doi:10.3109/00952990.2014.933840. — PMID 25083822. [исправить]
  61. Biliński P., Wojtyła A., Kapka-Skrzypczak L., Chwedorowicz R., Cyranka M., Studziński T.  Epigenetic Regulation in Drug Addiction // Annals of Agricultural and Environmental Medicine. — 2012. — Vol. 19, no. 3. — P. 491—496. — PMID 23020045. [исправить]
  62. Olsen C. M.  Natural Rewards, Neuroplasticity, and Non-Drug Addictions // Neuropharmacology. — 2011. — Vol. 61, no. 7. — P. 1109—1122. — doi:10.1016/j.neuropharm.2011.03.010. — PMID 21459101. [исправить]
  63. Luco R. F., Allo M., Schor I. E., Kornblihtt A. R., Misteli T.  Epigenetics in Alternative pre-mRNA Splicing // Cell. — 2011. — Vol. 144, no. 1. — P. 16—26. — doi:10.1016/j.cell.2010.11.056. — PMID 21215366. [исправить]
  64. Fairbrother W. G., Yeh R. F., Sharp P. A., Burge C. B.  Predictive Identification of Exonic Splicing Enhancers in Human Genes // Science. — 2002. — Vol. 297, no. 5583. — P. 1007—1013. — doi:10.1126/science.1073774. — PMID 12114529. [исправить]
  65. Pan Qun, Shai O., Misquitta C., Zhang Wen, Saltzman A. L., Mohammad N., Babak T., Siu H., Hughes T. R., Morris Q. D., Frey B. J., Blencowe B. J.  Revealing Global Regulatory Features of Mammalian Alternative Splicing Using a Quantitative Microarray Platform // Molecular Cell. — 2004. — Vol. 16, no. 6. — P. 929—941. — doi:10.1016/j.molcel.2004.12.004. — PMID 15610736. [исправить]

Литература

  • Кребс Дж., Голдштейн Э., Килпатрик С. . Гены по Льюину. — М.: Лаборатория знаний, 2017. — 919 с. — ISBN 978-5-906828-24-8.

Ссылки

  • Коллекция баз данных альтернативного сплайсинга.
  • Старокадомский, Пётр. Белки против РНК — кто первым придумал сплайсинг? // Сайт Biomolecula.ru (30 ноября 2007). Дата обращения: 20 марта 2018.

Википедия, чтение, книга, библиотека, поиск, нажмите, истории, книги, статьи, wikipedia, учить, информация, история, скачать, скачать бесплатно, mp3, видео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, картинка, музыка, песня, фильм, игра, игры, мобильный, телефон, Android, iOS, apple, мобильный телефон, Samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Сеть, компьютер, Информация о Альтернативный сплайсинг, Что такое Альтернативный сплайсинг? Что означает Альтернативный сплайсинг?

Alternati vnyj spla jsing variant splajsinga matrichnyh RNK mRNK pri kotorom v hode ekspressii gena na osnove odnogo i togo zhe pervichnogo transkripta pre mRNK proishodit obrazovanie neskolkih zrelyh mRNK Strukturnye i funkcionalnye razlichiya obrazovavshihsya transkriptov mogut byt vyzvany kak vyborochnym vklyucheniem v zreluyu mRNK ekzonov pervichnogo transkripta tak i sohraneniem v nej chastej intronov Naibolee rasprostranyonnaya raznovidnost alternativnogo splajsinga predusmatrivaet angl otdelnye ekzony transkripta pri opredelyonnyh usloviyah mogut byt kak vklyucheny v zreluyu mRNK tak i propusheny Blagodarya alternativnomu splajsingu obrazuyutsya tri raznye izoformy odnogo i togo zhe belka Belki poluchaemye translyaciej takih mRNK v rezultate imeyut raznye aminokislotnye posledovatelnosti takim obrazom pri alternativnom splajsinge odin transkript obespechivaet sintez neskolkih belkov Shirokoe rasprostranenie takogo splajsinga u eukariot privodit k znachitelnomu uvelicheniyu raznoobraziya belkov zakodirovannyh v ih genomah Naprimer organizm cheloveka sinteziruet ne menee chem 100 tysyach razlichnyh belkov v to vremya kak chislo kodiruyushih ih genov primerno 20 tysyach pri etom sredi vseh genov cheloveka kotorye soderzhat introny bolee 75 vystupayut kak matricy dlya sinteza pre mRNK podvergaemyh dalee alternativnomu splajsingu Obrazovanie alternativno splajsirovannyh mRNK nahoditsya pod kontrolem sistemy trans dejstvuyushih belkov angl kotorye svyazyvayutsya s cis sajtami pervichnogo transkripta Sredi faktorov splajsinga vydelyayut aktivatory i repressory splajsinga pervye sposobstvuyut ispolzovaniyu otdelnyh ego sajtov a vtorye naoborot predotvrashayut ih ispolzovanie Mehanizmy alternativnogo splajsinga ochen raznoobrazny znanie koda splajsinga sozdayot vozmozhnost predskazyvat rezultaty splajsinga konkretnogo gena v teh ili inyh usloviyah Anomalii alternativnogo splajsinga neredko privodyat k boleznyam nemalo geneticheskih zabolevanij cheloveka vyzvano etimi anomaliyami Issledovateli polagayut chto aberrantnyj splajsing mozhet sposobstvovat razvitiyu raka prichyom pokazano chto pri razlichnyh vidah raka geny faktorov splajsinga chasto mutiruyut privodya k narusheniyu normalnogo hoda splajsinga Ustanovleno takzhe chto anomalii alternativnogo splajsinga vnosyat vklad v razvitie rezistentnosti organizma k himioterapii Istoriya izucheniyaVpervye alternativnyj splajsing byl opisan v 1977 godu u adenovirusov Bylo ustanovleno chto adenovirus obrazuet pyat razlichnyh transkriptov v rannej stadii infekcionnogo cikla do replikacii virusnoj DNK i eshyo odin posle nachala replikacii DNK pri etom obrazovanie rannih pervichnyh transkriptov prodolzhaetsya posle nachala replikacii DNK Dopolnitelnyj odinochnyj transkript obrazuemyj na pozdnih stadiyah infekcionnogo cikla schityvaetsya s 5 6 adenovirusnogo genoma razmerom 32 kilobazy Pozdnij transkript gorazdo dlinnee kazhdogo iz rannih virusnyh transkriptov Issledovateli pokazali chto pervichnyj transkript obrazuemyj adenovirusom tipa 2 na pozdnih stadiyah infekcii podvergaetsya splajsingu raznymi sposobami chto privodit k obrazovaniyu mRNK kodiruyushih raznye virusnye belki Krome togo pervichnyj transkript soderzhit mnozhestvo sajtov poliadenilirovaniya v rezultate chego u raznyh mRNK mogut poluchatsya raznye 3 koncy V 1981 godu alternativnyj splajsing byl opisan u kletochnogo eukarioticheskogo gena Bylo pokazano chto v kletkah mlekopitayushih takoj alternativnyj soprovozhdaet obrazovanie gormona kalcitonina Pervichnyj transkript gena kalcitonina soderzhit 6 ekzonov v zreluyu mRNK kodiruyushuyu kalcitonin vhodyat ekzony 1 4 i signal poliadenilirovaniya nahoditsya v ekzone 4 U drugoj mRNK obrazuemoj iz togo zhe pervichnogo transkripta pri splajsinge ekzon 4 propuskaetsya i zrelaya mRNK soderzhit ekzony 1 3 5 i 6 Ona kodiruet belok izvestnyj kak angl angl calcitonin gene related peptide V nachale 1980 h godov byl takzhe otkryt alternativnyj splajsing v genah immunoglobulinov mlekopitayushih Posleduyushie issledovaniya pokazali chto alternativnyj splajsing rasprostranyon sredi vseh eukariot Pri etom kolichestvo izoform belka kotorye mogut byt translirovany s odnogo gena mozhet byt vesma znachitelnym Tak podschitano chto gen plodovoj mushki Drosophila melanogaster izvestnyj kak angl pri nezavisimom kombinirovanii v mRNK vseh imeyushihsya ekzonov potencialno mozhet obespechit sintez 38 016 izoform ModeliTradicionnaya klassifikaciya bazovyh tipov alternativnogo splajsingaOtnositelnaya chastota modelej alternativnogo splajsinga AS razlichaetsya u cheloveka i plodovoj mushki Sushestvuet pyat modelej alternativnogo splajsinga Propusk ekzona ili kassetnyj ekzon V dannom sluchae lyuboj ekzon mozhet byt vyrezan ili vklyuchyon v sostav zreloj mRNK Eto naibolee rasprostranyonnaya model prohozhdeniya alternativnogo splajsinga u pre mRNK mlekopitayushih po nekotorym podschyotam bolee 38 sobytij alternativnogo splajsinga u mlekopitayushih sleduet dannoj modeli Vzaimoisklyuchayushie ekzony Iz dvuh ekzonov v zreluyu mRNK vklyuchaetsya tolko odin no ne oba dannaya model slozhnee ostalnyh poskolku predusmatrivaet skoordinirovannoe protekanie po krajnej mere dvuh sobytij alternativnogo splajsinga Alternativnyj donornyj sajt Ispolzuetsya alternativnyj 5 konec introna donornyj sajt tak chto menyaetsya 3 konec vyshestoyashego ekzona u mlekopitayushih dannyj mehanizm otvetstvenen primerno za 8 sobytij alternativnogo splajsinga Alternativnyj akceptornyj sajt Ispolzuetsya alternativnyj 3 konec introna akceptornyj sajt tak chto menyaetsya 5 konec nizhestoyashego ekzona na etoj modeli osnovano primerno 18 sobytij alternativnogo splajsinga u mlekopitayushih Uderzhanie introna Posledovatelnost mozhet byt vyrezana kak intron ili ostavlena v zreloj mRNK Etot sposob otlichaetsya ot propuska ekzona poskolku sohranyaemaya posledovatelnost ne okruzhena intronami Esli ostavlennyj intron popadaet v kodiruyushuyu oblast to on dolzhen kodirovat aminokislotnuyu posledovatelnost s takoj zhe ramkoj schityvaniya kak i sosednie ekzony Esli zhe on budet imet druguyu ramku schityvaniya ili soderzhat stop kodon belok budet nefunkcionalnym Eto samyj redkij mehanizm alternativnogo splajsinga u mlekopitayushih na nego prihoditsya primerno 3 sobytij AS v to zhe vremya dannyj mehanizm dostatochno shiroko rasprostranyon pri onkologicheskih zabolevaniyah gde on sluzhit odnim iz mehanizmov inaktivacii genov supressorov opuholej Krome pyati osnovnyh modelej alternativnogo splajsinga izvestny dva sposoba polucheniya neskolkih belkov s odnogo gena v rezultate ispolzovaniya mnozhestvennyh promotorov i mnozhestvennyh sajtov poliadenilirovaniya Odnako ispolzovanie mnozhestvennyh promotorov otnositsya skoree k regulyacii transkripcii chem k alternativnomu splajsingu Nachinaya transkripciyu s raznyh tochek mozhno poluchit transkripty s razlichayushimisya 5 koncevymi ekzonami S drugoj storony ispolzovanie mnozhestvennyh sajtov poliadenilirovaniya privodit k obrazovaniyu raznyh 3 koncov u sozrevayushih transkriptov Oba etih mehanizma v sochetanii s pyatyu modelyami splajsinga obespechivayut raznoobrazie mRNK schityvaemyh s odnogo i togo zhe gena Shematicheskoe predstavlenie mRNK gena gualuronidazy myshi Ekzony i introny izobrazheny ne v masshtabe Odin transkript sposoben podvergatsya bolee chem odnomu tipu alternativnogo splajsinga Rassmotrennye vyshe modeli horosho opisyvayut bazovye mehanizmy splajsinga odnako mogut ne podhodit dlya slozhnyh sluchaev Naprimer na risunke sprava predstavleny tri formy gena gialuronidazy 3 myshi poluchennye v hode splajsinga Sravnenie ekzonov pervoj formy zelyonaya i vtoroj zhyoltaya ukazyvaet chto intron byl sohranyon v konechnom transkripte a sravnenie vtoroj formy s tretej sinyaya pokazyvaet propusk ekzona MehanizmObshaya shema splajsinga Osnovnaya statya Splajsing Splajsosomnyj kompleks A opredelyaet 5 i 3 koncy intronov Pre mRNK transkribiruemaya s DNK soderzhit kak ekzony tak i introny prichyom chislo i dlina intronov sozdayushih neobhodimyj fon dlya alternativnogo splajsinga u razlichnyh eukariot sushestvenno variruet Tak srednee chislo intronov prihodyasheesya na odin intron soderzhashij gen u modelnyh organizmov sostavlyaet u drozofily Drosophila melanogaster 2 5 u nematody Caenorhabditis elegans 4 2 u rezuhovidki Talya Arabidopsis thaliana 4 8 u mlekopitayushih ono izmenyaetsya ot 5 7 do 7 8 V hode splajsinga ekzony dolzhny byt ostavleny v transkripte a introny udaleny Regulyaciyu i vybor sajtov splajsinga obespechivayut trans dejstvuyushie belki aktivatory i repressory splajsinga a takzhe prisutstvuyushie v samoj pre mRNK cis dejstvuyushie elementy enhansery i sajlensery splajsinga Tipichnye eukarioticheskie introny soderzhat konsensusnye posledovatelnosti tak na 5 konce kazhdogo introna prisutstvuet dinukleotid GU ryadom s 3 koncom nahoditsya tochka vetvleniya v kotoroj vsegda prisutstvuet nukleotid A a raspolozhennye vokrug nego posledovatelnosti variruyutsya U cheloveka konsensusnaya posledovatelnost vokrug tochki vetvleniya yUnAy Posle tochki vetvleniya raspolozhen ryad pirimidinov angl a 3 konec introna vyglyadit kak AG Splajsing pre mRNK osushestvlyaet RNK belkovyj kompleks izvestnyj kak splajsosoma V sostav splajsosomy vhodyat angl snRNP oboznachaemye angl angl angl angl i angl ribonukleotid U3 v splajsinge mRNK ne uchastvuet Ribonukleotid U1 svyazyvaetsya s 5 koncevym dinukleotidom GU a U2 pri uchastii belkovyh faktorov U2AF svyazyvaetsya s tochkoj vetvleniya na etoj stadii kompleks nazyvaetsya splajsosomnyj A kompleks Vo vremya formirovaniya A kompleksa opredelyayutsya 5 i 3 granicy udalyaemogo introna a takzhe koncy ekzonov kotorye dolzhny byt ostavleny Dalee s A kompleksom svyazyvaetsya kompleks U4 U5 U6 Posle etogo U6 zameshaet U1 a U1 i U4 pokidayut kompleks Ostavshijsya kompleks podvergaetsya dvum reakciyam pereeterifikacii V hode pervoj reakcii proishodit otrezanie 5 konca introna ot vyshelezhashego ekzona i ego prisoedinenie v tochke vetvleniya k nukleotidu A s pomoshyu 2 5 v rezultate chego intron prinimaet formu lasso Vtoraya reakciya obespechivaet otrezanie 3 konca introna i soedinenie dvuh ekzonov fosfodiefirnoj svyazyu pri etom intron vysvobozhdaetsya i razrushaetsya Regulyatornye elementy i belki Repressiya splajsinga Splajsing reguliruetsya trans dejstvuyushimi belkami aktivatorami i repressorami i sootvetstvuyushimi cis regulyatornymi elementami sajlenserami i enhanserami na pre mRNK Vprochem imeyutsya dannye chto vo mnogih sluchayah dejstvie faktora splajsinga zavisit ot ego polozheniya kogda faktor splajsinga svyazan s intronnym enhansernym elementom on dejstvuet kak aktivator splajsinga a kogda svyazyvaetsya s regulyatornym sajtom v ekzone to dejstvuet kak repressor V regulyacii splajsinga prinimaet takzhe uchastie vtorichnaya struktura pre mRNK kotoraya obespechivaet effektivnoe sblizhenie drug s drugom dvuh regulyatornyh elementov ili maskiruet te posledovatelnosti kotorye mogli by sluzhit mestami svyazyvaniya faktorov splajsinga Vmeste vse eti elementy obrazuyut kod splajsinga kotoryj opredelyaet kak budet prohodit splajsing v dannyh kletochnyh usloviyah Izvestny dva tipa cis aktiviruyushih elementov v pre mRNK i im sootvetstvuyut trans aktiviruyushie RNK svyazyvayushie belki Sajlensery splajsinga eto elementy s kotorymi svyazyvayutsya belki repressory sajlensinga snizhaya pri etom veroyatnost togo chto po sosedstvu budet nahoditsya sajt splajsinga Mestom razmesheniya sajlenserov splajsinga mogut byt kak introny intronnye sajlensery splajsinga ISS tak i ekzony ekzonnye sajlensery splajsinga ESS Ih nukleotidnye posledovatelnosti kak i svyazyvayushiesya s nimi belki vesma raznoobrazny Bolshinstvo repressorov splajsinga yavlyayutsya angl hnRNP takimi kak angl i belok svyazyvayushij polipirimidinovyj trakt PTB S enhanserami splajsinga svyazyvayutsya belki aktivatory splajsinga uvelichivaya effektivnuyu veroyatnost togo chto ryadom budet nahoditsya sajt splajsinga Ih mestom razmesheniya takzhe mogut sluzhit kak introny intronnye enhansery splajsinga ISE tak i ekzony ekzonnye enhansery splajsinga ESE Bo lshaya chast belkov svyazyvayushihsya s ISE i ESE otnositsya k semejstvu belkov angl reguliruyushim ne tolko hod alternativnogo splajsinga no i mnogie drugie kletochnye processy pervyj iz belkov dannogo semejstva identificirovannyj kak faktor splajsinga byl otkryt v 1991 godu Eti belki soderzhat motivy raspoznayushie RNK a takzhe domeny obogashyonnye argininom i serinom Aktivaciya splajsinga Takim obrazom faktory splajsinga dejstvuyut vzaimozavisimo prichyom rezultaty ih dejstviya zavisyat takzhe ot okruzheniya Nalichie opredelyonnyh cis regulyatornyh posledovatelnostej RNK sposobno kak uvelichit veroyatnost togo chto ryadom budet nahoditsya sajt splajsinga tak i umenshit etu veroyatnost v zavisimosti ot konteksta Naprimer nekotorye takie elementy vliyayut na splajsing tolko pri nalichii ryadom s nimi drugih vpolne opredelyonnyh elementov Krome togo cis regulyatornye elementy mogut davat raznyj effekt pri ekspressii v kletke opredelyonnyh belkov Adaptivnoe znachenie enhanserov i sajlenserov splajsinga podtverzhdayut raboty pokazyvayushie chto v chelovecheskih genah mutacii privodyashie k obrazovaniyu novyh sajlenserov ili razrusheniyu staryh enhanserov podverzheny strogomu otboru Primery Propusk ekzona gen dsx drozofily Alternativnyj splajsing pre mRNK dsx Pre mRNK gena angl drozofily D melanogaster soderzhit 6 ekzonov U samcov v zreluyu mRNK vhodyat ekzony 1 2 3 5 6 i oni kodiruyut belok kotoryj funkcioniruet kak regulyator transkripcii v razvitii po muzhskomu tipu U samok v zreluyu mRNK vhodyat ekzony 1 2 3 i 4 prichyom ekzon 4 soderzhit signal poliadenilirovaniya po kotoromu mRNK razrezaetsya Poluchivshijsya belok funkcioniruet kak regulyator transkripcii v razvitii po zhenskomu tipu V opisannom primere imeet mesto alternativnyj splajsing po tipu propuska ekzona Intron lezhashij vyshe ekzona 4 soderzhit polipirimidinovyj trakt kotoryj ne vpolne udovletvoryaet konsensusnoj posledovatelnosti splajsinga poetomu belki U2AF v otsutstvie aktivatorov splajsinga svyazyvayutsya s nim ploho Po etoj prichine u samcov etot 3 akceptornyj sajt splajsinga ne ispolzuetsya U samok odnako prisutstvuet aktivator splajsinga Transformer Tra Etot belok svyazyvaetsya s SR belkom Tra2 kotoryj obrazuetsya u oboih polov i svyazyvaetsya s ESE v ekzone 4 i sovmestno s eshyo odnim SR belkom dsxRE formiruet kompleks kotoryj sodejstvuet svyazyvaniyu belkov U2AF so slabym pirimidinovym traktom U2 rekrutiruetsya k sootvetstvuyushej tochke vetvleniya i v rezultate proishodit vklyuchenie ekzona 4 v sostav zreloj mRNK Alternativnye akceptornye sajty Transformer drozofily Alternativnyj splajsing pre mRNK gena Transformer drozofily Pre mRNK gena Transformer Tra D melanogaster podvergayutsya alternativnomu splajsingu po modeli alternativnyh akceptornyh sajtov Gen Tra kodiruet belok ekspressiya kotorogo imeet mesto tolko u samok Pervichnyj transkript etogo gena soderzhit intron s dvumya vozmozhnymi akceptornymi sajtami U samcov zadejstvovan vyshelezhashij akceptornyj sajt blagodarya chemu proishodit vklyuchenie v mRNK udlinyonnogo varianta ekzona 2 soderzhashego prezhdevremennyj stop kodon poetomu u samcov obrazuetsya ukorochennyj neaktivnyj belok U samok zhe obrazuetsya polnocennyj belok igrayushij klyuchevuyu rol v opredelenii pola i izvestnyj kak Sex lethal Sxl Belok Sxl yavlyaetsya repressorom splajsinga i svyazyvayas s ISS v RNK transkripte Tra ryadom s vyshelezhashim akceptornym sajtom predotvrashaet svyazyvanie belka U2AF s polipirimidinovym traktom v rezultate splajsosoma svyazyvaetsya s nizhelezhashim akceptornym sajtom chto privodit k udaleniyu prezhdevremennogo stop kodona Poluchennaya mRNK kodiruet belok Tra kotoryj sam vystupaet regulyatorom alternativnogo splajsinga drugih svyazannyh s polom genov sm vyshe primer gena dsx Alternativnyj splajsing receptora Fas Alternativnyj splajsing pre mRNK receptora Fas V rezultate alternativnogo splajsinga proishodit sintez mnozhestva izoform receptora angl U cheloveka dve normalnye izoformy dannogo receptora obrazuyutsya po mehanizmu propuska ekzona mRNK soderzhashaya 6 ekzonov kodiruet membranosvyazannuyu formu receptora Fas kotoraya stimuliruet apoptoz Povyshennoe obrazovanie receptora Fas v kletkah postoyanno podvergayushihsya vozdejstviyu solnechnogo sveta i otsutstvie etogo receptora v kletkah raka kozhi svidetelstvuyut o tom chto rassmatrivaemyj mehanizm igraet vazhnuyu rol v eliminacii kletok vstavshih na put prevrasheniya v rakovye Pri propuske ekzona 6 obrazuetsya vodorastvorimaya izoforma belka Fas kotoraya stimulirovat apoptoz nesposobna Vybor mezhdu vstavkoj ili propuskom ekzona zavisit ot dejstviya dvuh belkov antagonistov angl i PTB Donornyj sajt raspolozhennyj na 5 konce introna sleduyushim posle ekzona 6 v pre mRNK ploho soglasuetsya s konsensusnoj posledovatelnostyu splajsinga i ne vsegda svyazyvaetsya s snRNP U1 Esli svyazyvaniya U1 ne proishodit ekzon 6 propuskaetsya kartinka a na risunke sprava Svyazyvanie belka TIA 1 s intronnym enhanserom splajsinga stabiliziruet svyazyvanie U1 Obrazuyushijsya na 5 konce introna donornyj sajt pomogaet svyazyvatsya faktoru splajsinga U2AF s 3 sajtom splajsinga raspolozhennym vyshe ekzona hotya mehanizm etogo eshyo ne ponyaten kartinka b na risunke sprava Ekzon 6 soderzhit obogashyonnyj pirimidinami sajlenser splajsinga ure6 s kotorym mozhet svyazyvatsya PTB Esli svyazyvanie PTB imeet mesto to donornyj sajt na 5 konce introna ne sposobstvuet svyazyvaniyu faktora U2AF i ekzon propuskaetsya kartinka s na risunke sprava Opisannyj vyshe mehanizm yavlyaetsya primerom opredeleniya ekzona pri splajsinge Splajsosoma sobiraetsya v oblasti introna i snRNP ukladyvayut RNK tak chto 5 i 3 koncy introna soedinyayutsya Odnako v opisannom vyshe sluchae proishodit takzhe vzaimodejstvie koncov ekzona V etom sluchae vzaimodejstviya opredelyayushie granicy ekzona neobhodimy dlya svyazyvaniya korovyh faktorov splajsinga do sborki splajsosomy na granicah flankiruyushih intronov Konkurenciya repressora i aktivatora ekzon 2 gena tat VICh 1 Alternativnyj splajsing ekzona 2 tat VICh 1 VICh retrovirus yavlyayushijsya prichinoj razvitiya SPIDa obrazuet edinstvennuyu pre mRNK iz kotoroj dalee posredstvom alternativnogo splajsinga obrazuetsya bolee 40 razlichnyh mRNK Ravnovesie mezhdu splajsirovannymi po raznomu transkriptami obespechivaet obrazovanie mRNK kodiruyushih vse belki neobhodimye dlya replikacii virusa Odin iz po raznomu splajsirovannyh transkriptov soderzhit transkript gena angl u kotorogo ekzon 2 yavlyaetsya kassetnym to est mozhet byt libo vklyuchyon v itogovyj transkript libo ne vklyuchyon Vklyuchenie etogo ekzona reguliruyut repressor splajsinga hnRNP A1 i SR belok SC35 V ekzone 2 imeet mesto perekryvanie sajlensernoj posledovatelnosti ESS i enhansernoj posledovatelnosti ESE perekryvayutsya Esli s ESS svyazyvaetsya repressor A1 to on zapuskaet kooperativnoe svyazyvanie molekul A1 zakryvaya 5 koncevoj donornyj sajt vyshe ekzona 2 i prepyatstvuya svyazyvaniyu U2AF35 s polipirimidinovym traktom Esli SC35 svyazyvaetsya s ESE to on prepyatstvuet svyazyvaniyu A1 i 5 donornyj sajt ostayotsya dostupnym dlya splajsosomy Konkurenciya mezhdu repressorom i aktivatorom privodit k obrazovaniyu RNK sootvetstvenno soderzhashej ili ne soderzhashej ekzon 2 Adaptivnoe znachenieAlternativnyj splajsing eto odno iz isklyuchenij iz pravila po kotoromu odnomu genu sootvetstvuet odin belok gipoteza odin gen odin ferment Korrektnee bylo by skazat odin gen mnogo polipeptidov Vneshnyaya informaciya nuzhna dlya togo chtoby reshit kakoj imenno polipeptid obrazovat s dannoj mRNK Poskolku sposoby regulyacii nasleduyutsya to eto otkryvaet mutaciyam novyj put k izmeneniyu ekspressii genov Predpolagaetsya chto dlya eukariot alternativnyj splajsing ochen vazhnyj shag na puti k povysheniyu effektivnosti ekspressii genov poskolku on dayot vozmozhnost hranit informaciyu bolee ekonomno Odin gen mozhet davat nachalo neskolkim belkam a ne odnomu poetomu odno i to zhe raznoobrazie proteoma mozhno poluchit s genoma sushestvenno menshego razmera Eto takzhe obespechivaet evolyucionnuyu gibkost Edinstvennaya tochechnaya mutaciya mozhet privesti k vklyucheniyu ili isklyucheniyu ekzona iz transkripta blagodarya chemu mozhet byt poluchena novaya izoforma belka bez poteri ego osnovnoj formy Obnaruzheny dejstvitelno neuporyadochennye regiony kotorye soderzhat mnogo nekonstitutivnyh ekzonov poetomu izoformy belka mogut vypolnyat novye funkcii izmenyaya funkcionalnye moduli v etih mestah Sravnitelnye ocenki pokazyvayut chto vozniknovenie alternativnogo splajsinga v hode evolyucii predshestvovalo poyavleniyu mnogokletochnosti predpolagayut chto alternativnyj splajsing byl odnim iz sredstv obespechivayushih vozniknovenie mnogokletochnyh organizmov Issledovaniya v ramkah proekta Genom cheloveka a takzhe drugih proektov po sekvenirovaniyu genomov pokazali chto genom cheloveka vsego lish na 30 bolshe genoma nematody Caenorhabditis elegans i vsego lish v dva raza bolshe chem u plodovoj mushki Drosophila melanogaster Eti dannye navodyat na mysl chto slozhnost cheloveka i pozvonochnyh zhivotnyh voobshe mozhet byt svyazana s bolee aktivnym po sravneniyu s bespozvonochnymi ispolzovaniyu alternativnogo splajsinga Odnako dalnejshee izuchenie genomnyh posledovatelnostej cheloveka myshi krysy korovy D melanogaster C elegans i rasteniya Arabidopsis thaliana pokazalo chto mezhdu chelovekom i drugimi eukariotami ne nablyudaetsya znachitelnoj raznicy v ispolzovanii alternativnogo splajsinga Imeyutsya vprochem svedeniya chto poluchennye dannye predstavlyayut soboj svyazannyj s neravnomernym vklyucheniem v sravnitelnyj analiz posledovatelnostej komplementarnoj DNK vzyatyh u razlichnyh organizmov Pri sravnenii chastot ispolzovaniya alternativnogo splajsinga dlya sluchajnyh vyborok genov poluchennyh ot sravnivaemyh organizmov okazalos chto u pozvonochnyh alternativnyj splajsing vsyo zhe vstrechaetsya chashe chem u bespozvonochnyh Klinicheskoe znachenieIzmeneniya v apparate processinga RNK mogut privodit k narusheniyam splajsinga mnogih transkriptov a odnonukleotidnye zameny v sajtah splajsinga ili cis regulyatornyh sajtah splajsinga privodyat k razlichiyam v splajsinge odnogo i togo zhe gena kak i pri splajsinge transkripta mutirovavshego gena V rabote 2005 goda bylo pokazano chto svyshe 60 mutacij privodyashih k razvitiyu boleznej vliyayut ne na samu kodiruyushuyu posledovatelnost a na splajsing Pokazano takzhe chto primerno tret nasledstvennyh zabolevanij svyazana s narusheniyami splajsinga Anomalno splajsirovannye mRNK vstrechayutsya v zametnoj dole rakovyh kletok Analiz RNA Seq i proteomov pokazal vyrazhennye razlichiya v ekspressii splajsingovyh izoform teh belkov kotorye uchastvuyut v signalnyh putyah svyazannyh s razvitiem raka Neizvestno vliyayut li narusheniya splajsinga na razvitiya raka napryamuyu ili zhe oni yavlyayutsya sledstviem polomki kletochnyh processov v svyazi s perehodom k rakovomu rostu Otmecheno chto pri nekotoryh vidah raka takih kak rak tolstoj kishki ili rak prostaty kolichestvo oshibok v splajsinge u raznyh pacientov znachitelno varirovalo dannyj fenomen nazvali transkriptomnoj nestabilnostyu Krome etogo bylo pokazano chto transkriptomnaya nestabilnost svyazana s ponizhennoj ekspressiej genov faktorov splajsinga Dejstvitelno v obshem sluchae v rakovyh kletkah alternativnyj splajsing ispolzuetsya menshe chem u normalnyh kletok prichyom modeli splajsinga tozhe razlichayutsya Tak v rakovyh kletkah sohranenie introna proishodit chashe chem v normalnyh kletkah a propusk ekzona rezhe Osobennosti splajsinga v rakovyh kletkah mogut byt svyazany s vysokoj chastotoj somaticheskih mutacij v genah faktorov splajsinga a nekotorye osobennosti mogut byt obuslovleny izmeneniyami v fosforilirovanii trans regulyatornyh faktorov splajsinga Nekotorye osobennosti splajsinga mogut byt svyazany s izmeneniem otnositelnogo kolichestva ego faktorov naprimer v kletkah raka grudi nablyudayutsya povyshennye urovni faktora splajsinga angl V odnom issledovanii bylo pokazano chto otnositelno nebolshaya dolya 383 iz 26000 variantov alternativnogo splajsinga v rakovyh kletkah vstrechalas znachitelno chashe chem v normalnyh otsyuda sleduet chto sushestvuet ogranichennoe kolichestvo genov aberrantnyj splajsing kotoryh vedyot k razvitiyu opuholi Schitaetsya odnako chto gubitelnoe dejstvie narushennogo splajsinga sderzhivaetsya osobym kletochnym posttranskripcionnym mehanizmom kontrolya nonsens oposredovannym raspadom Primerom gena specificheskij variant splajsinga kotorogo svyazan u cheloveka s razvitiem raka sluzhit odin iz genov DNMT Tri gena DNMT kodiruyut fermenty kotorye dobavlyayut metilnye gruppy k DNK i modifikaciya dannyh genov chasto imeet regulyatornye effekty Neskolko anomalno splajsirovannyh mRNK gena angl bylo najdeno v opuholyah i kletkah rakovyh angl Ekspressiya dvuh iz etih mRNK vyzyvala izmeneniya v metilirovanii DNK v dannyh kletkah Kletki s odnoj nenormalnoj mRNK rosli vdvoe bystree chem kontrolnye kletki poetomu obnaruzhennye mRNK svyazyvayut s razvitiem raka Drugim primerom mozhet sluzhit protoonkogen Ron MST1R Vazhnym svojstvom rakovyh kletok yavlyaetsya ih sposobnost migrirovat metastazirovat v normalnye tkani i narushat ih rabotu Obrazovanie anomalno splajsirovannoj mRNK Ron bylo svyazano s povyshennymi urovnyami SF2 ASF v kletkah raka grudi Nenormalnaya izoforma Ron translirovannaya s etoj mRNK uvelichivala podvizhnost kletok Sverhekspressiya ukorochennogo varianta belka angl DFosB v specificheskoj populyacii nejronov prilezhashego yadra lezhit v osnove vozniknoveniya i podderzhaniya privykaniya k narkotikam i estestvennomu voznagrazhdeniyu angl natural reward Nedavnie issledovaniya pokazyvayut na rol struktury hromatina i modifikacij gistonov v regulyacii alternativnogo splajsinga Poetomu epigeneticheskie faktory mogut vliyat ne tolko na ekspressiyu genov no i na ih splajsing Polnogenomnyj analizPolnogenomnyj analiz alternativnogo splajsinga slozhnaya zadacha Obychno alternativno splajsirovannye transkripty obnaruzhivayut pri sravnenii angl angl Expressed sequence tag EST Bolshinstvo angl sobrany iz ochen ogranichennogo chisla tkanej poetomu tkanespecifichnye transkripty ranee ne byli uchteny Odnako poyavilis vysokoproizvoditelnye metody dlya izucheniya splajsinga takie kak DNK mikrochipy i angl angl deep sequencing Eti metody mogut byt ispolzovany dlya poiska polimorfizmov i mutacij raspolozhennyh v teh elementov splajsinga kotorye vliyayut na svyazyvanie belkov ili v ih blizhajshej okrestnosti Sochetaya dannye metody s takimi priyomami issledovaniya splajsinga kak in vitro analiz reporternyh genov mozhno izuchat vliyanie polimorfizmov i mutacij na splajsing pre mRNK Pri analize s pomoshyu mikrochipov ispolzuyut fragmenty DNK yavlyayushiesya otdelnymi ekzonami takie kak mikrochip angl ili granicami mezhdu ekzonami Zatem v mikrochip dobavlyayut mechenuyu kDNK iz interesuyushej tkani Eta probnaya kDNK komplementarno svyazyvaetsya s fragmentami DNK uzhe nahodyashimisya v mikrochipe Blagodarya dannomu metodu mozhno vyyavit prisutstvie opredelyonnyh alternativno splajsirovannyh mRNK Metod CLIP angl Cross linking and immunoprecipitation obrazovanie poperechnyh sshivok i immunoprecipitaciya ispolzuet UF izluchenie dlya obrazovaniya sshivok mezhdu belkami i RNK podvergayushihsya splajsingu Zatem trans dejstvuyushie regulyatornye belki splajsinga osazhdayutsya pri pomoshi specialnyh antitel Kogda RNK svyazannuyu s belkom izoliruyut i kloniruyut to opredelyaetsya posledovatelnost RNK svyazannaya s regulyatornym belkom Ispolzovanie reporternyh genov pozvolyaet vyyavit belki splajsinga uchastvuyushie v specifichnyh sluchayah alternativnogo splajsinga v zavisimosti ot togo kakim obrazom proshyol splajsing reportyornyj gen budet davat nachalo dvum raznym fluorescentnym belkam Dannyj metod byl ispolzovan dlya vydeleniya mutantov s narushennym splajsingom i vyyavleniya regulyatornyh belkov splajsinga inaktivirovannyh u etih mutantov Sm takzheTrans splajsingPrimechaniyaBlencowe B J Alternative Splicing New Insights from Global Analyses Cell 2006 Vol 126 no 1 P 37 47 doi 10 1016 j cell 2006 06 023 ispravit Dymshic G M Sablina O V Razorvannye geny i splajsing Vavilovskij zhurnal genetiki i selekcii 2014 T 18 1 S 71 80 Arhivirovano 16 aprelya 2017 goda Black D L Mechanisms of Alternative Pre Messenger RNA Splicing Annual Review of Biochemistry 2003 Vol 72 P 291 336 doi 10 1146 annurev biochem 72 121801 161720 PMID 12626338 ispravit Pan Qun Shai O Lee L J Frey B J Blencowe B J Deep Surveying of Alternative Splicing Complexity in the Human Transcriptome by High Throughput Sequencing Nature Genetics 2008 Vol 40 no 12 P 1413 1415 doi 10 1038 ng 259 PMID 18978789 ispravit Matlin A J Clark F Smith C W Understanding Alternative Splicing Towards a Cellular Code Nature Reviews Molecular Cell Biology 2005 Vol 6 no P 386 398 doi 10 1038 nrm1645 PMID 15956978 ispravit David C J Manley J L The Search for Alternative Splicing Regulators New Approaches Offer a Path to a Splicing Code Genes amp Development 2008 Vol 22 no 3 P 279 285 doi 10 1101 gad 1643108 PMID 18245441 ispravit Skotheim R I Nees M Alternative Splicing in Cancer Noise Functional or Systematic The International Journal of Biochemistry amp Cell Biology 2007 Vol 39 no 7 8 P 1432 1449 doi 10 1016 j biocel 2007 02 016 PMID 17416541 ispravit He Chunjiang Zhou Fang Zuo Zhixiang Cheng Hanhua Zhou Rongjia A Global View of Cancer Specific Transcript Variants by Subtractive Transcriptome Wide Analysis PLoS One 2009 Vol 4 no 3 P e4732 doi 10 1371 journal pone 0004732 PMID 19266097 ispravit Fackenthal J D Godley L A Aberrant RNA Splicing and its Functional Consequences in Cancer Cells Disease Models amp Mechanisms 2008 Vol 1 no 1 P 37 42 doi 10 1242 dmm 000331 PMID 19048051 ispravit Sveen A Kilpinen S Ruusulehto A Lothe R A Skotheim R I Aberrant RNA Splicing in Cancer Expression Changes and Driver Mutations of Splicing Factor Genes Oncogene 2016 Vol 35 no 19 P 2413 2427 doi 10 1038 onc 2015 318 PMID 26300000 ispravit Zhou Jianbiao Chng Wee Joo Aberrant RNA Splicing and Mutations in Spliceosome Complex in Acute Myeloid Leukemia Stem Cell Investigation 2017 Vol 4 no 2 P 6 doi 10 21037 sci 2017 01 06 PMID 28217708 ispravit Chow L T Gelinas R E Broker T R Roberts R J An Amazing Sequence Arrangement at the 5 Ends of Adenovirus 2 messenger RNA Cell 1977 Vol 12 no 1 P 1 8 doi 10 1016 0092 8674 77 90180 5 PMID 902310 ispravit Berget S M Moore C Sharp P A Spliced Segments at the 5 Terminus of Adenovirus 2 Late mRNA Proc Nat Acad Sci USA 1977 Vol 74 no 8 P 3171 3175 PMID 269380 ispravit Leff S E Rosenfeld M G Evans R M Complex Transcriptional Units Diversity in Gene Expression by Alternative RNA Processing Annual Review of Biochemistry 1986 Vol 55 P 1091 1117 doi 10 1146 annurev bi 55 070186 005303 PMID 3017190 ispravit Chow L T Broker T R The Spliced Structures of Adenovirus 2 Fiber Message and the Other Late mRNAs Cell 1978 Vol 15 no 2 P 497 510 doi 10 1016 0092 8674 78 90019 3 PMID 719751 ispravit Nevins J R Darnell J E Steps in the Processing of Ad2 mRNA Poly A Nuclear Sequences Are Conserved and Poly A Addition Precedes Splicing Cell 1978 Vol 15 no 4 P 1477 1493 doi 10 1016 0092 8674 78 90071 5 PMID 729004 ispravit Rosenfeld M G Amara S G Roos B A Ong E S Evans R M Altered Expression of the Calcitonin Gene Associated with RNA Polymorphism Nature 1981 Vol 290 no 5801 P 63 65 PMID 7207587 ispravit Rosenfeld M G Lin C R Amara S G Stolarsky L Roos B A Ong E S Evans R M Calcitonin mRNA Polymorphism Peptide Switching Associated with Alternative RNA Splicing Events Proc Nat Acad Sci USA 1982 Vol 79 no 6 P 1717 1721 PMID 6952224 ispravit Maki R Roeder W Traunecker A Sidman C Wabl M Raschke W Tonegawa S The Role of DNA Rearrangement and Alternative RNA Processing in the Expression of Immunoglobulin Delta Genes Cell 1981 Vol 24 no 2 P 353 365 doi 10 1016 0092 8674 81 90325 1 PMID 6786756 ispravit Schmucker D Clemens J C Shu Huidy Worby C A Xiao Jian Muda M Dixon J E Zipursky S L Drosophila Dscam Is an Axon Guidance Receptor Exhibiting Extraordinary Molecular Diversity Cell 2000 Vol 101 no 6 P 671 684 doi 10 1016 S0092 8674 00 80878 8 PMID 10892653 ispravit Sammeth M Foissac S Guigo R A General Definition and Nomenclature for Alternative Splicing Events PLOS Computational Biology 2008 Vol 4 no 8 P e1000147 doi 10 1371 journal pcbi 1000147 PMID 18688268 ispravit Geny po Lyuinu 2017 s 579 Tian Na Li Jialiang Shi Jinming Sui Guangchao From General Aberrant Alternative Splicing in Cancers and Its Therapeutic Application to the Discovery of an Oncogenic DMTF1 Isoform International Journal of Molecular Sciences 2017 Vol 18 no 3 P e191 doi 10 3390 ijms18030191 PMID 28257090 ispravit Atambayeva Sh A Khailenko V A Ivashchenko A T Intron and Exon Length Variation in Arabidopsis Rice Nematode and Human Molecular Biology 2008 Vol 42 no 2 P 312 320 doi 10 1134 S0026893308020180 ispravit Lim Kian Huat Ferraris L Filloux M E Raphael B J Fairbrother W G Using Positional Distribution to Identify Splicing Elements and Predict pre mRNA Processing Defects in Human Genes Proc Nat Acad Sci USA 2011 Vol 108 no 27 P 11093 11098 doi 10 1073 pnas 1101135108 PMID 21685335 ispravit Gao Kaiping Masuda A Matsuura T Ohno K Human Branch Point Consensus Sequence is yUnAy Nucleic Acids Research 2008 Vol 36 no 7 P 2257 2267 doi 10 1093 nar gkn073 PMID 18285363 ispravit Clark D Molecular biology Amsterdam Elsevier Academic Press 2005 784 p ISBN 0 12 175551 7 Warf M B Berglund J A Role of RNA Structure in Regulating pre mRNA Splicing Trends in Biochemical Sciences 2010 Vol 35 no 3 P 169 178 doi 10 1016 j tibs 2009 10 004 PMID 19959365 ispravit Reid D C Chang B L Gunderson S I Alpert L Thompson W A Fairbrother W G Next Generation SELEX Identifies Sequence and Structural Determinants of Splicing Factor Binding in Human pre mRNA Sequence RNA 2009 Vol 15 no 12 P 2385 2397 doi 10 1261 rna 1821809 PMID 19861426 ispravit Wang Zefeng Burge C B Splicing Regulation from a Parts List of Regulatory Elements to an Integrated Splicing Code RNA 2008 Vol 14 no 5 P 802 813 doi 10 1261 rna 876308 PMID 18369186 ispravit Barash Y Calarco J A Gao Weijun Pan Qun Wang Xinchen Shai O Blencowe B J Frey B J Deciphering the Splicing Code Nature 2010 Vol 465 no 7294 P 53 59 doi 10 1038 nature09000 PMID 20445623 ispravit Das S Krainer A R Emerging Functions of SRSF1 Splicing Factor and Oncoprotein in RNA Metabolism and Cancer Molecular Cancer Research 2014 Vol 12 no 9 P 1195 1204 doi 10 1158 1541 7786 MCR 14 0131 PMID 24807918 ispravit Manley J L Krainer A R A Rational Nomenclature for Serine Arginine Rich Protein Splicing Factors SR Proteins Genes amp Development 2010 Vol 24 no 11 P 1073 1074 doi 10 1101 gad 1934910 PMID 20516191 ispravit Ke Shengdong Zhang Xiang H F Chasin L A Positive Selection Acting on Splicing Motifs Reflects Compensatory Evolution Genome Research 2008 Vol 18 no 4 P 533 543 doi 10 1101 gr 070268 107 PMID 18204002 ispravit Fairbrother W G Holste D Burge C B Sharp P A Single Nucleotide Polymorphism Based Validation of Exonic Splicing Enhancers PLOS Biology 2004 Vol 2 no 9 P e268 doi 10 1371 journal pbio 0020268 PMID 15340491 ispravit Lynch K W Maniatis T Assembly of Specific SR Protein Complexes on Distinct Regulatory Elements of the Drosophila Doublesex Splicing Enhancer Genes amp Development 1996 Vol 10 no 16 P 2089 2101 doi 10 1101 gad 10 16 2089 PMID 8769651 ispravit Graveley B R Hertel K J Maniatis T The Role of U2AF35 and U2AF65 in Enhancer Dependent Splicing RNA 2001 Vol 7 no 6 P 806 818 PMID 11421359 ispravit Filipowicz E Adegboyega P Sanchez R L Gatalica Z Expression of CD95 Fas in Sun Exposed Human Skin and Cutaneous Carcinomas Cancer 2002 Vol 94 no 3 P 814 819 doi 10 1002 cncr 10277 PMID 11857317 ispravit Izquierdo J M Majos N Bonnal S Martinez C Castelo R Guigo R Bilbao D Valcarcel J Regulation of Fas Alternative Splicing by Antagonistic Effects of TIA 1 and PTB on Exon Definition Molecular Cell 2005 Vol 19 no 4 P 475 484 doi 10 1016 j molcel 2005 06 015 PMID 16109372 ispravit Zahler A M Damgaard C K Kjems J Caputi M SC35 and Heterogeneous Nuclear Ribonucleoprotein A B Proteins Bind to a Juxtaposed Exonic Splicing Enhancer Exonic Splicing Silencer Element to Regulate HIV 1 tat Exon 2 Splicing The Journal of Biological chemistry 2004 Vol 279 no 11 P 10077 10084 doi 10 1074 jbc M312743200 PMID 14703516 ispravit Jacquenet S Mereau A Bilodeau P S Damier L Stoltzfus C M Branlant C A Second Exon Splicing Silencer within Human Immunodeficiency Virus Type 1 tat Exon 2 Represses Splicing of Tat mRNA and Binds Protein hnRNP H The Journal of Biological Chemistry 2001 Vol 276 no 44 P 40464 40475 doi 10 1074 jbc M104070200 PMID 11526107 ispravit HHMI Bulletin September 2005 Alternative Splicing neopr Website www hhmi org Data obrasheniya 26 maya 2009 Arhivirovano 22 iyunya 2009 goda Romero P R Zaidi S Fang Ya Yin Uversky V N Radivojac P Oldfield C J Cortese M S Sickmeier M LeGall T Obradovic Z Dunker A K Alternative Splicing in Concert with Protein Intrinsic Disorder Enables Increased Functional Diversity in Multicellular Organisms Proc Nat Acad Sci USA 2006 Vol 103 no 22 P 8390 8395 doi 10 1073 pnas 0507916103 PMID 16717195 ispravit Li Hong Dong Menon R Omenn G S Guan Yuanfang The Emerging Era of Genomic Data Integration for Analyzing Splice Isoform Function Trends in Genetics 2014 Vol 30 no 8 P 340 347 doi 10 1016 j tig 2014 05 005 PMID 24951248 ispravit Eksi R Li Hong Dong Menon R Wen Yuchen Omenn G S Kretzler M Guan Yuanfang Systematically Differentiating Functions for Alternatively Spliced Isoforms through Integrating RNA seq Data PLOS Computational Biology 2013 Vol 9 no 11 P e1003314 doi 10 1371 journal pcbi 1003314 PMID 24244129 ispravit Irimia M Rukov J L Penny D Roy S W Functional and Evolutionary Analysis of Alternatively Spliced Genes Is Consistent with an Early Eukaryotic Origin of Alternative Splicing BMC Evolutionary Biology 2007 Vol 7 P 188 doi 10 1186 1471 2148 7 188 PMID 17916237 ispravit Ewing B Green P Analysis of Expressed Sequence Tags Indicates 35 000 Human Genes Nature Genetics 2000 Vol 25 no 2 P 232 234 doi 10 1038 76115 PMID 10835644 ispravit Roest Crollius H Jaillon O Bernot A Dasilva C Bouneau L Fischer C Fizames C Wincker P Brottier P Quetier F Saurin W Weissenbach J Estimate of Human Gene Number Provided by Genome Wide Analysis using Tetraodon nigroviridis DNA Sequence Nature Genetics 2000 Vol 25 no 2 P 235 238 doi 10 1038 76118 PMID 10835645 ispravit Brett D Pospisil H Valcarcel J Reich J Bork P Alternative Splicing and Genome Complexity Nature Genetics 2002 Vol 30 no 1 P 29 30 doi 10 1038 ng803 PMID 11743582 ispravit Kim E Magen A Ast G Different Levels of Alternative Splicing among Eukaryotes Nucleic Acids Research 2007 Vol 35 no 1 P 125 131 doi 10 1093 nar gkl924 PMID 17158149 ispravit Lopez Bigas N Audit B Ouzounis C Parra G Guigo R Are Splicing Mutations the Most Frequent Cause of Hereditary Disease FEBS Letters 2005 Vol 579 no 9 P 1900 1903 doi 10 1016 j febslet 2005 02 047 PMID 15792793 ispravit Omenn G S Guan Yuanfang Menon R A New Class of Protein Cancer Biomarker Candidates Differentially Expressed Splice Variants of ERBB2 HER2 neu and ERBB1 EGFR in Breast Cancer Cell Lines Journal of Proteomics 2014 Vol 107 P 103 112 doi 10 1016 j jprot 2014 04 012 PMID 24802673 ispravit Sveen A Johannessen B Teixeira M R Lothe R A Skotheim R I Transcriptome Instability as a Molecular Pan Cancer Characteristic of Carcinomas BMC Genomics 2014 Vol 15 P 672 doi 10 1186 1471 2164 15 672 PMID 25109687 ispravit Sveen A Agesen T H Nesbakken A Rognum T O Lothe R A Skotheim R I Transcriptome Instability in Colorectal Cancer Identified by Exon Microarray Analyses Associations with Splicing Factor Expression Levels and Patient Survival Genome Medicine 2011 Vol 3 no 5 P 32 doi 10 1186 gm248 PMID 21619627 ispravit Kim E Goren A Ast G Insights into the Connection between Cancer and Alternative Splicing Trends in Genetics 2008 Vol 24 no 1 P 7 10 doi 10 1016 j tig 2007 10 001 PMID 18054115 ispravit Ghigna C Giordano S Shen Haihong Benvenuto F Castiglioni F Comoglio P M Green M R Riva S Biamonti G Cell Motility is Controlled by SF2 ASF through Alternative Splicing of the Ron Protooncogene Molecular Cell 2005 Vol 20 no 6 P 881 890 doi 10 1016 j molcel 2005 10 026 PMID 16364913 ispravit Hui Lijian Zhang Xin Wu Xin Lin Zhixin Wang Qingkang Li Yixue Hu Gengxi Identification of Alternatively Spliced mRNA Variants Related to Cancers by Genome Wide ESTs Alignment Oncogene 2004 Vol 23 no 17 P 3013 3023 doi 10 1038 sj onc 1207362 PMID 15048092 ispravit Danckwardt S Neu Yilik G Thermann R Frede U Hentze M W Kulozik A E Abnormally Spliced b Globin mRNAs a Single Point Mutation Generates Transcripts Sensitive and Insensitive to Nonsense Mediated mRNA Decay Blood 2002 Vol 99 no 5 P 1811 1816 PMID 11861299 ispravit Nestler E J Cellular Basis of Memory for Addiction Dialogues in Clinical Neuroscience 2013 Vol 15 no 4 P 431 443 PMID 24459410 ispravit Ruffle J K Molecular Neurobiology of Addiction What s All the D FosB about The American Journal of Drug and Alcohol Abuse 2014 Vol 40 no 6 P 428 437 doi 10 3109 00952990 2014 933840 PMID 25083822 ispravit Bilinski P Wojtyla A Kapka Skrzypczak L Chwedorowicz R Cyranka M Studzinski T Epigenetic Regulation in Drug Addiction Annals of Agricultural and Environmental Medicine 2012 Vol 19 no 3 P 491 496 PMID 23020045 ispravit Olsen C M Natural Rewards Neuroplasticity and Non Drug Addictions Neuropharmacology 2011 Vol 61 no 7 P 1109 1122 doi 10 1016 j neuropharm 2011 03 010 PMID 21459101 ispravit Luco R F Allo M Schor I E Kornblihtt A R Misteli T Epigenetics in Alternative pre mRNA Splicing Cell 2011 Vol 144 no 1 P 16 26 doi 10 1016 j cell 2010 11 056 PMID 21215366 ispravit Fairbrother W G Yeh R F Sharp P A Burge C B Predictive Identification of Exonic Splicing Enhancers in Human Genes Science 2002 Vol 297 no 5583 P 1007 1013 doi 10 1126 science 1073774 PMID 12114529 ispravit Pan Qun Shai O Misquitta C Zhang Wen Saltzman A L Mohammad N Babak T Siu H Hughes T R Morris Q D Frey B J Blencowe B J Revealing Global Regulatory Features of Mammalian Alternative Splicing Using a Quantitative Microarray Platform Molecular Cell 2004 Vol 16 no 6 P 929 941 doi 10 1016 j molcel 2004 12 004 PMID 15610736 ispravit LiteraturaKrebs Dzh Goldshtejn E Kilpatrik S Geny po Lyuinu M Laboratoriya znanij 2017 919 s ISBN 978 5 906828 24 8 SsylkiKollekciya baz dannyh alternativnogo splajsinga neopr Starokadomskij Pyotr Belki protiv RNK kto pervym pridumal splajsing neopr Sajt Biomolecula ru 30 noyabrya 2007 Data obrasheniya 20 marta 2018 Eta statya vhodit v chislo horoshih statej russkoyazychnogo razdela Vikipedii

16 Июл, 2025 / 21:07
NiNa.Az

NiNa.Az

NiNa.Az - Абсолютно бесплатная система, которая делится для вас информацией и контентом 24 часа в сутки.
Взгляните
Закрыто
© 2019 NiNa.Az - Все права защищены.
Авторские права: Dadash Mammadov