Гопантеновая кислота - NiNa.Az

Гопантеновая кислота — химическое соединение, кальциевая соль D-(+)-a, g-диокси-b, b-димелбутирил — аминомасляной кислоты, или кальциевая соль D-(+)-гомопантотеновой кислоты. В России используется как лекарственное средство, по утверждениям производителя, обладает ноотропными свойствами. По химической структуре гопантенат кальция можно рассматривать как видоизменённую молекулу пантотеновой кислоты, включающую остаток ГАМК, который заменяет фрагмент — аланина.
По утверждению российского производителя, по фармакологическим свойствам гопантенат кальция также имеет элементы сходства с ГАМК и пантотеновой кислотой.

Гопантеновая кислота
Химическое соединение
ИЮПАК	(R)-4-(2,4-дигидрокси-3,3-диметил-1-оксобутил) аминобутановая кислота (и в виде кальциевой соли)
Брутто-формула	C10H19NO5
CAS	18679-90-8
PubChem	28281
DrugBank	DB14044
Состав
Лекарственные формы
сироп, таблетки
Другие названия
Гопантам, Кальция гопантенат, Пантогам, Пантокальцин, Когнум

Гопантеновая кислота (гопантен) относится к группе ноотропных препаратов и представляет собой структурный аналог витамина В5 — пантотеновой кислоты (пантотената). Гопантен содержит дополнительную метиленовую группу, благодаря чему имеет сходные с ГАМК и пантотенатом фармакологические характеристики .

Физические свойства

Белый кристаллический порошок. Легко растворим в воде, очень мало растворим в спирте; pH 5 % водного раствора 7,0-9,0.

Общая информация

История применения гопантена берет свое начало в 1978 г. в Японии, где он широко применялся в качестве активатора метаболических процессов в головном мозге . Однако спустя 10-12 лет появился ряд сообщений о тяжелых побочных эффектах препарата, в том числе с летальным исходом. Все описанные ниже случаи имели место на фоне кратного превышения доз препарата относительно рекомендуемых. Так, японские исследователи Matsumoto M. и соавт. (1991) связали прием гопантена с развитием острой энцефалопатии . Клинический синдром у таких пациентов получил название «энцефалопатия по типу синдрома Рея» — из-за его сходства с синдромом Рея у детей . К начальным проявлениям энцефалопатии по типу синдрома Рея относятся потеря аппетита, тошнота и рвота, за которыми следует нарушение сознания. Лабораторные исследования выявляют выраженный метаболический ацидоз, тяжелую гипогликемию, гиперлактацидемию, лейкоцитоз, повышение гематокрита и мочевины в плазме крови, кетонурию . Спустя несколько дней развивается умеренная почечная и печеночная недостаточность, а также в плазме крови выявляется повышенный уровень амилазы, а также чрезвычайно высокая концентрация гопантеновой кислоты при нормальных значениях пантотената, коэнзима СоА и карнитина. Известно, что пантотеновая кислота (витамин В5) необходима человеку и животным для синтеза коэнзима СоА. Гопантен, в свою очередь, является конкурентным ингибитором пантотенаткиназы и, следовательно, химическим антагонистом биосинтеза СоА. Этот антагонистический, ингибирующий эффект гопантена реализуется во время стрессовой для организма ситуации — например, инфекции, длительного голодания или неполноценного питания. При недостатке CoА нарушается бета-окисление и усиливается омега-окисление длинноцепочечных жирных кислот, которые укорачиваются до среднецепочечных дикарбоновых кислот. Дикарбоновые кислоты выводятся в избыточном количестве с мочой, что приводит к дикарбоновой ацидурии, которая, в свою очередь, является причиной метаболического ацидоза и гипогликемии.

Аналогично, японские исследователи Kajita M. и соавт. (1990) описали случай острого нарушения сознания, ассоциированного с приемом гопантена трехлетним мальчиком c аутизмом и задержкой развития. Ежедневно на протяжении трех месяцев он получал 1,5 г гопантена. Клинический синдром включал лихорадку, рвоту и кому. Лабораторные исследования выявили тяжелую гипогликемию и метаболический ацидоз в отсутствие нарушений со стороны печеночных ферментов. В моче была выявлена дикарбоновая ацидурия . Ребёнку было назначено внутривенное введение глюкозы и бикарбоната с быстрым положительным ответом. После выведения из организма гопантена все клинические проявления у ребёнка полностью регрессировали. При проведении компьютерной томографии (КТ) головы визуализировались симметричные гипоинтенсивные участки в перивентрикулярном белом веществе, преимущественно вокруг задних рогов боковых желудочков. При проведении магнитной резонансной томографии в режиме Т2 в аналогичных по расположению на снимках КТ областях головного мозга были выявлены гиперинтенсивные участки. Авторы также сделали вывод о том, что большие дозы гопантена могут вызывать острую энцефалопатию путем ингибирования как митохондриального, так и пероксисомного бета-окисления липидов . В свою очередь, японские исследователи Sasaki T. и соавт. (1991) описали развитие острой энцефалопатии у двухлетней девочки с задержкой психомоторного развития, которая в течение месяца получала 0,5 г гопантена в сутки. В лабораторных анализах были выявлены гипогликемия, гиперпролактинемия, повышение в крови уровня молочной и пируватных кислот, некетоновая ацидурия. Спустя полгода после эпизода острой энцефалопатии у девочки манифестировал синдром Ретта, острая деструктивная стадия, клинически проявляющийся задержкой психомоторного развития с потерей речи, специфическими стереотипическими движениями рук, аутистическим поведением и судорогами . Ещё один случай развития побочных эффектов гопантена был описан японскими исследователями Kimura A. и соавт. (1986) у трехлетней девочки с аутизмом. На фоне приема гопантена у девочки развилась рвота, судороги и угнетение сознания. В лабораторных анализах выявлены гипераммониемия, повышение креатинкиназы, уровня молочной и пируватных кислот в плазме крови . Кроме того, японские исследователи Otsuka M. и соавт. (1990) описали два случая развития лактоацидоза, гипогликемии и гипераммониемии с нарушением сознания и развитием энцефалопатии по типу синдрома Рея у двоих пациентов с уремией в ответ на лечение гопантеновой кислотой . В свою очередь, Noda S. и соавт. (1987) представили три случая развития острой энцефалопатии у троих пожилых пациентов (68, 67 и 72 лет), получающих гопантен 37 мг/кг/ в день в течение 4 месяцев. Клиническая и биохимическая картина была сходна с синдромом Рея. У всех троих пациентов без продромальных симптомов внезапно развились тошнота, рвота, угнетение сознания до комы и летального исхода в течение первых двух суток . Исследования побочных эффектов гопантена проводились также на животных. Так, Noda S. и соавт. (1991) изучили эффекты гопантена на собаках. Первая группа, состоящая из 7 собак, получала гопантен внутрь в возрастающих дозах в течение 8 недель. У всех собак развивалась острая энцефалопатия с анорексией, рвотой, диареей. Эффект гопанена был дозозависимый. У четырёх собак после желудочно-кишечных симптомов внезапно наступила кома. Остальные три собаки умерли в тот момент, когда они не находились под непосредственным наблюдением. В лабораторных анализах всех животных выявлялись гипогликемия, лейкоцитоз, гипераммониемия, гиперлактатемия, повышение трансаминаз. На патоморфологическом уровне у всех собак был выявлен микровезикулярный стеатогепатоз и митохондриальные нарушения в виде крист и кристаллоидных включений в печени. Вторая группа, состоящая из 4 собак, помимо гопантена в возрастающих дозах, получала пантотеновую кислоту — также в течение 8 недель. За этот период все 4 собаки выжили, и только у одной развилась легкая анорексия. При этом ни у одной из 4 собак не было обнаружено значимых биохимических изменений, стеатогепатоза и митохондриальных нарушений. Таким образом, было показано, что прием пантотената совместно с гопантеном предотвращает развитие острой энцефалопатии.

Кроме того, Yong-Mei Zhang Y.-M. и соавт. (2007) исследовали нокаутированных по пантотенат киназе мышей. Авторы показали, что гопантен драматически снижает уровень СоА в печени, что критически отражается на митохондриальных функциях, включая глюконеогенез. При этом у мышей развивалась тяжелая гипогликемия, снижение уровня инсулина и кортикостерона, повышение уровня глюкагона и .

Фармакологические свойства

Согласно утверждениям российского производителя, гопантеновая кислота — ноотропное средство..

Фармакодинамика

Согласно инструкции, гопантен обладает нейрометаболическими, нейропротекторными и нейротрофическими свойствами, оказывает стимулирующее действие на ЦНС на фоне церебральной недостаточности экзогенно-органического генеза, улучшает работоспособность, активизирует умственную деятельность, снижает моторную возбудимость, упорядочивает поведение, оказывает противосудорожное действие. В российской клинической практике применяется при умственной отсталости, задержке психического и речевого развития, церебрастеническом синдроме; для коррекции побочных действий антипсихотических средств, при эпилепсии (в составе комплексной терапии), остаточных проявлениях перенесенной нейроинфекции, поствакцинальном энцефалите, черепно-мозговой травме, церебральной органической недостаточности у больных шизофренией (в составе комплексной терапии), гиперкинезах, расстройствах мочеиспускания (энурез, дневное недержание мочи, поллакиурия, императивные позывы). Повышает устойчивость мозга к гипоксии и воздействию токсичных веществ, стимулирует анаболические процессы в нейронах, сочетает умеренное седативное действие с мягким стимулирующим эффектом, обладает противосудорожным действием, снижает моторную возбудимость с одновременным упорядочением поведения. Повышает умственную и физическую работоспособность. Способствует нормализации содержания ГАМК при хронической алкогольной интоксикации и последующей отмене этанола. Проявляет анальгезирующее действие.

Фармакокинетика

Согласно инструкции, гопантен после приема внутрь быстро всасывается в желудочно-кишечный тракт.  — 1 ч. Наибольшие концентрации создаются в печени, почках, в стенке желудка и коже. Проникает через ГЭБ. Не метаболизируется. Выводится в неизменённом виде в течение 48 ч: 67,5 % от принятой дозы — с мочой, 28,5 % — с калом.

Эффективность и безопасность

По состоянию на 2018 год слепых плацебо-контролируемых испытаний препарата не проводилось. В частности, по европейским и американским медицинским стандартам и законодательству, он не может быть использован в медицинской практике.

Применение

Показания к применению гопантеновой кислоты: Цереброваскулярная недостаточность, вызванная атеросклеротическими изменениями сосудов головного мозга, сенильная деменция (начальные формы), резидуальные органические поражения мозга у лиц зрелого возраста и пожилых, церебральная органическая недостаточность у больных шизофренией. У больных с органическими поражениями головного мозга различной этиологии уменьшает выраженность тиков, гиперкинезов, миоклонуса и тормозит моторную возбудимость.

Кальция гопантенат применяется при джексоновской эпилепсии, паркинсонизме, треморе, при нейролептическом синдроме, клинической форме заикания у детей. Эффективность кальция гопантената при экстрапирамидных гиперкинезах научно не доказана.

Применяют кальция гопантенат у детей при умственной недостаточности, олигофрении, при , а также (в комплексной терапии, а иногда самостоятельно) при эпилепсии, особенно при полиморфных приступах или малых эпилептических припадках.^{[источник не указан 1188 дней]}

Назначают кальция гопантенат также в комплексе с противосудорожными средствами при эпилепсии с явлениями заторможенности, при нейроинфекциях и черепно-мозговых травмах. При разных формах эпилепсии наблюдается положительный эффект, за исключением общих судорожных припадков. Доказательств эффективности при миоклонической эпилепсии нет.

Применяют также при гиперкинезах, в том числе (в качестве корректора) при нейролептическом экстрапирамидном синдроме.

Гопантен противопоказан при гиперчувствительности, острых тяжелых заболеваниях почек, в первом триместре беременности.^{[источник не указан 1188 дней]}

Побочные эффекты

При использовании кальция гопантенат возможны аллергические реакции (ринит, конъюнктивит, кожная сыпь). В этих случаях препарат отменяют. Также есть сведения, что приём гопантеновой кислоты в некоторых случаях может вызывать острую летальную печёночную энцефалопатию вследствие дефицита пантотеновой кислоты, антагонистом которой является гопантеновая кислота.

Взаимодействие

Согласно прилагаемой к препарату инструкции, пролонгирует действие барбитуратов, усиливает эффекты противосудорожных лекарственных средств, ноотропных и средств, стимулирующих центральную нервную систему, действие местных анестетиков (прокаина); предотвращает побочные явления фенобарбитала, карбамазепина, антипсихотических средств (нейролептиков); действие гопантеновой кислоты усиливается в сочетании с глицином, .

Условия отпуска из аптек

Лекарственные препараты, в состав которых входит гопантеновая кислота, отпускаются по рецепту врача.

• ПИК-ФАРМА

Примечания

1. Matsumoto M, Kuhara T, Inoue Y, Shinka T, Matsumoto I. Abnormal fatty acid metabolism in patients in hopantenate therapy during clinical episodes. — J Chromatogr, 1991. — С. (1–2): 139–145.. — 562 с.
2. Ohsuga S, Ohsuga H, Takeoka T, Ikeda A, Shinohara Y. Metabolic acidosis and hypoglycemia during calcium hopantenate administration –– report on 5 patients. — Rinsho Shinkeigaku, 1989. — С. 29 (6). — 741–746 с.
3. Марри Р, Греннер Д, Мейес П, Родуэлл В. Биохимия человека. — М.: Мир, 1993. —Т. I. — 384 с. — Мир, 1993. — 384 с.
4. Itagaki T, Hishimura M, Hatta M, Takenaka H, Yoshida R, Yasuhara O, Urushibara A. [https: //doi.org/10.3143/geriatrics.26.608 The relationship between the physical features and medications in Reye-like syndrome in elderly patients.]. — Nihon Ronen Igakkai Zasshi, 1989. — С. 26(6). — 608 - 616 с.
5. Otsuka M, Akiba T, Okita Y, Tomita K, Yoshiyama N, Sasaoka T, Kanayama M, Marumo F. [https: //doi.org/10.2169/internalmedicine1962.29.324 Lactic acidosis with hypoglycemia and hyperammonemia observed in two uremic patients during calcium hopantenate treatment] // Jpn J Med.. — 1990. — 29 марта. — С. 324—328.
6. Zhang YM, Chohnan S, Virga KG, Stevens RD, Ilkayeva OR, Wenner BR, Bain JR, Newgard CB, Lee RE, Rock CO, Jackowski S. [https: //doi.org/10.1016/j.chembiol.2007.01.013 Chemical knockout of pantothenate kinase reveals the metabolic and genetic program responsible for hepatic coenzyme A homeostasis.] // Chem Biol.. — 2007. — 13 января (№ 14 (3)). — С. 291—302.
7. Kajita M, Iwase K, Matsumoto M, Kuhara T, Sinka T, Matsumoto I. Clinical and biochemical studies in a case of acute encephalopathy associated with calcium hopanthenate administration // No To Hattatsu.. — 1990. — № 22 (3). — С. 267–273.
8. Sasaki T, Minagawa M, Yamamoto T, Ichihashi H. [https: //doi.org/10.1016/S0387–7604 (12)80298–1 A case of the Rett syndrome with acute encephalopathy induced during calcium hopantenate treatment] // Brain Dev.. — 1991. — № 13 (1). — С. 52—55.
9. Kimura A, Yoshida I, Ono E, Matsuishi T, Yoshino M, Yamashita F, Yamamoto M, Hashimoto T, Shinka T, Kuhara T. [https: //doi.org/10.1016/S0387–7604(86)80006–7 Acute encephalopathy with hyperammonemia and dicarboxylic aciduria during calcium hopantenate therapy: a patient report.] // Brain Dev.. — 1986. — № 8 (6). — С. 601—605.
10. Noda S Umezaki H, Yamamoto K, Araki T, Murakami T, Ishii N. [http: //dx.doi.org/10.1136/jnnp.51.4.582 Reye–like syndrome following treatment with the pantothenic acid antagonist, calcium hopantenate] // J Neurol Neurosurg Psychiatry.. — 1988. — Т. 4, № 51. — С. 582–585.
11. Noda S, Haratake J, Sasaki A, Ishii N, Umezaki H, Horie A. [https: //doi. org/10.1111/j.1600–0676.1991.tb00506 Acute encephalopathy with hepatic steatosis induced by pantothenic acid antagonist, calcium hopantenate, in dogs.] // Liver.. — 1991. — № 11. — С. 134—142. Архивировано 11 июля 2013 года.
12. Гопантеновая кислота  (рус.). Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. РЛС Патент. — Инструкция, применение и формула.
13. Acidum hopantenicum  (неопр.). Дата обращения: 4 марта 2021. Архивировано 15 апреля 2021 года.
14. Описание Пантокальцин® (Pantocalcin) - Энциклопедия РЛС: инструкция по применению препарата Пантокальцин® и состав, отзывы, противопоказания, Пантокальцин по низким ценам в аптеках  (неопр.). www.rlsnet.ru. Дата обращения: 10 января 2017. Архивировано 11 января 2017 года.
15. Шток В. Н. Фармакотерапия в неврологии: Практическое руководство. — 3-е изд., стер. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2003. — С. 68. — 301 с. — ISBN 5-89481-123-6.
16. Noda S., Haratake J., Sasaki A., Ishii N., Umezaki H., Horie A. Acute encephalopathy with hepatic steatosis induced by pantothenic acid antagonist, calcium hopantenate, in dogs. (англ.) // Liver. — 1991. — Vol. 11, no. 3. — P. 134—142. — PMID 1886458. [исправить]
17. Kajita M., Iwase K., Matsumoto M., Kuhara T., Sinka T., Matsumoto I. Clinical and biochemical studies in a case of acute encephalopathy associated with calcium hopanthenate administration (яп.) // No to hattatsu. Brain and development. — 1990. — Vol. 22, 第3数. — P. 267—273. — PMID 2194543. [исправить]
18. Kimura A., Yoshida I., Ono E., Matsuishi T., Yoshino M., Yamashita F., Yamamoto M., Hashimoto T., Shinka T., Kuhara T. Acute encephalopathy with hyperammonemia and dicarboxylic aciduria during calcium hopantenate therapy: a patient report. (англ.) // Brain & development. — 1986. — Vol. 8, no. 6. — P. 601—605. — PMID 3826551. [исправить]
19. Sugimoto T., Yasuhara A., Nishida N., Sakane Y., Sugimoto Y. 3 cases of acute encephalopathy associated with calcium hopantenate administration (яп.) // No to hattatsu. Brain and development. — 1983. — Vol. 15, 第3数. — P. 258—259. — PMID 6882599. [исправить]
20. Кальция гопантенат  (рус.). apteka.ru. Дата обращения: 26 апреля 2021. Архивировано 26 апреля 2021 года.

Ссылки

• Пантогам в клинике нервно-психических заболеваний детского возраста : пособ. для врачей. — М.: МНИИ психиатрии Минздрава РФ, 2000. — 28 с.
• Пантогам актив : Досье препарата. — MEDI.RU — Архивная копия от 7 мая 2012 на Wayback Machine
• Возможности применения Пантогама в практике невролога. — MEDI.RU — Архивная копия от 1 апреля 2009 на Wayback Machine
• Пантокальцин®: области клинического применения. — Русский медицинский журнал. — Архивная копия от 28 ноября 2018 на Wayback Machine