Википедия

Система комплемента

17 Июл, 2025 / 19:18

Систе́ма комплеме́нта — комплекс защитных белков, постоянно присутствующих в крови. Это каскадная система протеолитических ферментов, предназначенная для гуморальной защиты организма от действия чужеродных агентов, она участвует в реализации иммунного ответа организма. Является важным компонентом как врождённого, так и приобретённого иммунитета. Выделяют три основных пути активации системы комплемента: классический, альтернативный и лектиновый. Для запуска классического пути комплемента необходима опсонизация чужеродной клетки антителами, а альтернативный и лектиновый пути могут активироваться в отсутствие антител. Поздние стадии у всех трёх путей активации системы комплемента одинаковы и включают образование мембраноатакующего комплекса, который нарушает целостность мембраны клетки-патогена и приводит к её гибели.

image
Схема каскада системы комплемента

Система комплемента является эволюционно древним защитным механизмом, и некоторые её компоненты имеются даже у низших животных, таких как стрекающие. Многие патогены развили способность уклоняться от действия системы комплемента и стали устойчивы к ней. Недостаточность по многим компонентам комплемента или, наоборот, чрезмерная активность системы комплемента лежат в основе многих заболеваний человека.

Впервые система комплемента была описана в конце XIX века, а сам термин «комплемент» ввёл в употребление Пауль Эрлих.

Общая характеристика

Система комплемента состоит из поверхностных белков и белков плазмы крови, которые взаимодействуют друг с другом и с другими молекулами иммунной системы строго регулируемым образом, давая продукты, убивающие клетки патогенов. Белки комплемента являются белками плазмы крови, которые в состоянии покоя неактивны и активируются лишь при определённых условиях. Систему комплемента активируют микроорганизмы и антитела, прикреплённые к клеткам патогенов и другим антигенам. В ходе активации комплемента происходит несколько актов протеолиза, в результате которых образуются ферментативные комплексы с протеолитической активностью. Белки, приобретающие протеолитическую активность только после разрезания другими протеазами, называют зимогенами. Протеолитические каскады дают возможность постепенно усиливать изначальный сигнал, так как молекулы фермента, активированные на одном этапе, могут активировать больше молекул фермента на последующем этапе. Продукты активации системы комплемента ковалентно связаны с поверхностью микробных клеток, антителами, связанными с микробами, другими антителами, а также апоптотическими тельцами. Находясь в жидкой среде, белки комлемента остаются неактивными или активируются лишь на короткое время. После прикрепления к антигенам они становятся постоянно активными. Таким образом, система комплемента активируется и становится полностью функциональной только на поверхности клеток патогенов или местах, в которых присутствуют связанные с антигенами антитела. На нормальных клетках (но не клетках микробов) присутствуют регуляторные белки, подавляющие активацию системы комплемента, что обеспечивает защиту нормальных клеток организмов от её действия. Апоптотические тельца не имеют мембраносвязанных белков-ингибиторов комплемента и поэтому могут разрушаться системой комплемента, однако они способны поглощать белки-ингибиторы из крови.

В таблице ниже перечислены основные функции ключевых компонентов комплемента.

Функция Белки
Взаимодействие с комплексом антиген-антитело на поверхности микробной клетки [англ.]
Ферментативная активность по отношению к белкам системы комплемента [англ.], [англ.], C2b, Bb, [англ.]
Опсонины и белки, связывающиеся с мембраной чужеродной клетки C4b, [англ.]
Медиаторы воспаления [англ.], [англ.], [англ.]
Белки, формирующие поры [англ.], [англ.], [англ.], C8, [англ.]
[англ.] [англ.], CR2, CR3, CR4, [англ.]
Регуляторные белки комплемента [англ.], [англ.], CR1, MCP, DAF, факторы [англ.], [англ.], CD59

Активация

Существует три основных пути активации системы комплемента: классический путь, при котором комплемент активируют антитела некоторых [англ.], связанные с антигенами; альтернативный путь, при котором белки комплемента активируются на поверхности микробных клеток в отсутствие антител; лектиновый путь, при котором комплемент активируют лектины плазмы крови, связанные с остатками маннозы в составе полисахаридов на поверхности микроорганизмов. Классический путь был описан самым первым, однако альтернативный путь является более древним филогенетически и раньше появился в ходе эволюции. Хотя пути активации комплемента отличаются начальными этапами, все они приводят к образованию ферментативных комплексов, способных к расщеплению самого многочисленного белка комплемента — [англ.]. Альтернативный и лектиновый пути являются эффекторными механизмами врождённого иммунитета, а классический путь относят к числу гуморальных механизмов приобретённого (адаптивного) иммунитета.

Ключевое событие активации комплемента заключается в протеолизе белка комплемента C3 с образованием биологически активных продуктов, один из которых, C3b, далее ковалентно присоединяется к поверхности микробной клетки или антителу, связанному с антигеном. Важнейшую роль в активации комплемента играют два белковых комплекса: [англ.], которая расщепляет C3 на [англ.] и C3b, и [англ.], разрезающая компонент комплемента C5 на [англ.] и C5b. Белки, на которые расщепляются компоненты комплемента, принято обозначать строчными латинскими буквами, причём буквой a обозначается меньший фрагмент, а буквой b — больший. Все биологические функции комплемента зависят от протеолитического расщепления C3. В частности, C3b, ковалентно связанный с микробными клетками, стимулирует их фагоцитоз фагоцитами (нейтрофилами и макрофагами), которые экспрессируют рецепторы к C3b. Пептиды, образующиеся при разрушении C3 и других белков комплемента, стимулируют воспалительный ответ. Различия между путями активации комплемента заключаются в том, как образуется C3b, однако после разрушения C5 во всех трёх путях идут одни и те же реакции.

В таблице ниже перечислены основные стадии трёх путей активации комплемента.

Стадия Классический путь Альтернативный путь Лектиновый путь
Инициация Узнавание комплекса антиген-антитело, связывание [англ.] Спонтанная активация C3, образование и связывание Bb Узнавание углеводов, образование комплекса MSP-MASP
Амплификация сигнала, образование C3-конвертазы Расщепление и связывание C2 и [англ.], образование конвертазы C4bC2b Активация C3 и [англ.], образование конвертазы C3bBb Расщепление и связывание C2 и C4, образование конвертазы C4bC2b
Образование C5-конвертазы Расщепление C3, образование C5-конвертазы Стабилизация комплекса, образование C5-конвертазы Расщепление C3, образование C5-конвертазы
Атака клеточной мембраны Расщепление C5, образование мембраноатакующего комплекса Расщепление C5, образование мембраноатакующего комплекса Расщепление C5, образование мембраноатакующего комплекса

Классический путь

Основная статья: Классический путь активации системы комплемента
image
Схема классического и альтернативного путей активации комплемента

Классический путь инициируется при связывании белка комплемента C1 с доменом CH2 молекулы иммуноглобулина G (IgG) или доменом CH3 молекулы иммуноглобулина M (IgM), которые уже связались с антигеном. Среди антител IgG классический путь наиболее эффективно активируют IgG3 и IgG1 (у человека). Белок C1 состоит из субъединиц C1q, C1r и C1s, причём C1q связывается с антителом, а C1r и C1s являются протеазами. C1q представляет собой гексамер, который специфически связывается с участками Fc тяжёлых цепей типа μ и некоторыми тяжёлыми цепями типа γ. Классический путь комплемента не может быть активирован свободными антителами, но только антителами, связанными с соответствующим антигеном, причём для активации необходимо, чтобы C1 связался с двумя и более участками Fc. Поскольку каждая молекула IgG имеет только один участок Fc, для связывания с C1 необходимо, чтобы две или более молекулы IgG находились рядом. Хотя свободные IgM в плазме крови являются [англ.], путь комплемента не может быть активирован при связывании лишь с одной молекулой IgM, поскольку участки Fc каждого мономера располагаются так, что они не могут быть связаны одной молекулой C1. Одна молекула IgM, будучи пентамером, может связать две молекулы C1, поэтому IgM активирует комплемент эффективнее, чем IgG. C1r и C1s являются сериновыми протеазами и формируют тетрамер, в котором C1r и C1s имеются в числе двух молекул. Когда C1q связывается с IgG или IgM, связанный C1r активируется и вносит разрез в C1s, активируя его. Активированный C1s разрезает следующий белок каскада, C4, с образованием C4b. Как и C3b, C4b содержит внутреннюю тиоэфирную связь, которая обеспечивает ковалентное сшивание C4b с комплексом антиген-антитело на поверхности микробной клетки или непосредственно с поверхностью клетки. Следующий участник каскада, C2, связывается с C4b, ковалентно прикреплённым к поверхности клетки, и разрушается C1s с образованием фрагмента C2b, функции которого неизвестны. При этом C2a остаётся связанным с C4b на поверхности клетки патогена (в отличие от остальных компонентов комплемента, у C2 больший фрагмент называется C2a, а меньший фрагмент C2b, высвобождаемый при расщеплении С2, остаётся несвязанным). Комплекс C4b2a является C3-конвертазой и может связывать C3 и ферментативно расщеплять его. Связывание C3 с C3-конвертазой обеспечивается C4b, а C2a катализирует протеолиз C3. При расщеплении C3 образуются два фрагмента, меньший из которых, C3a, удаляется, а C3b может ковалентно связываться с белками клеточной поверхности или антителами, связанными с клеткой, на поверхности которой был активирован каскад комплемента. C3b также может взаимодействовать с фактором B и образовывать больше C3-конвертаз по альтернативному пути активации комплемента. Одна C3-конвертаза в итоге может давать начало сотням и тысячам молекул C3b на поверхности клетки, где был активирован комплемент. Ранние этапы классического и альтернативного путей комплемента имеют много похожего: C3 в альтернативном пути гомологичен C4 классического пути, а фактор B гомологичен C2. Некоторые молекулы C3b связываются с C3-конвертазой с образованием комплекса C4b2a3b, который является C5-конвертазой. C5-конвертаза расщепляет C5 и запускает поздние стадии каскада комплемента.

При инфекциях, вызванных пневмококками, запускается независимый от антител, но зависимый от C1 вариант классического пути, который активируется при связывании углеводов с лектинами на поверхности клетки. Некоторые макрофаги экспрессируют лектин C-типа, известный как SIGN-R1, который распознаёт полисахариды пневмококков и связывается с C1q. Благодаря этому активируется классический путь комплемента, в результате работы которого клетка пневмококка покрывается C3b.

Альтернативный путь

Основная статья: Альтернативный путь активации системы комплемента

В отличие от классического пути, альтернативный путь системы комплемента не требует участия антител. В норме C3 постоянно расщепляется в плазме крови с низкой интенсивностью, и образующийся C3b может ковалентно связываться с белками на поверхности микробных клеток посредством домена, содержащего тиоэфирную связь, подобно C4b. Если C3b не связался с клеткой, то он подвергается быстрому гидролизу при участии той же тиоэфирной связи и инактивируется. C3b также имеет сайт связывания с белком плазмы крови фактором B. Фактор B связывается C3b, ковалентно сшитым с поверхностью микробной клетки, и расщепляется сериновой протеазой фактором D. Образовавшийся фрагмент Ba высвобождается, а более крупный фрагмент Bb остаётся связанным с C3b. Комплекс C3bBb является альтернативной C3-конвертазой и расщепляет дополнительные молекулы C3, обеспечивая амплификацию сигнала. C3b, полученный в ходе классического или лектинового путей, также может связываться с Bb с образованием комплекса, который расщепляет больше молекул C3. Если комплекс C3bBb формируется на поверхности клетки млекопитающего, то он быстро разрушается под действием регуляторных белков на поверхности клетки. Кроме того, на микробной клетке с комплексом C3bBb связывается белок комплемента пропердин, который стабилизирует комплекс; на клетках млекопитающих такого не происходит. Пропердин является единственным известным положительным регулятором комплемента. C3b и Bb могут формировать комплекс из двух молекул C3b и одной молекулы Bb, который функционирует как C5-конвертаза, которая расщепляет C5 и запускает поздние стадии каскада комплемента.

Лектиновый путь

Основная статья: Лектиновый путь активации системы комплемента

Лектиновый путь активации комплемента не требует участия антител и запускается при связывании микробных полисахаридов лектинами, циркулирующими в плазме крови, такими как маннан-связывающий лектин (англ. mannan-binding lectin, MBL), или [англ.]. MBL, L-фиколин и H-фиколин циркулируют в кровотоке, а M-фиколин выделяют активированные макрофаги в тканях. MBL связывается с остатками маннозы в составе полисахаридов, а фиколины связывают N-ацетилглюкозамин-содержащие гликаны. MBL и фиколины взаимодействуют с сериновыми протеазами группы MASP (от англ. MBL-associated serine proteases), которые структурно гомологичны C1r и C1s и выполняют аналогичные функции, а именно, расщепление C2 и C4 в ходе активации комплемента. Последующие стадии лектинового пути идентичны таковым в составе классического пути.

Поздние стадии

image
Строение мембраноатакующего комплекса

C5-конвертазы, образовавшиеся в ходе классического, альтернативного или лектинового пути, запускают последующие этапы каскада комплемента, кульминацией которых является образование мембраноатакующего комплекса. C5-конвертаза расщепляет C5 на высвобождаемый меньший фрагмент C5a и больший фрагмент C5b, который остаётся связанным с белками комплемента на поверхности микробной клетки. Последующие участники каскада комплемента — C6, C7, C8 и C9 — являются структурно близкими белками, лишёнными ферментативной активности. C5b временно сохраняет конформацию, в которой он может связать C6 и C7 с образованием комплекса C5b,6,7. C7 обладает гидрофобными свойствами и вставляется в липидный бислой клеточной мембраны, где становится высокоаффинным рецептором C8. Белок C8 имеет [англ.] структуру, и одна из его субъединиц связывается с комплексом C5b,6,7, при этом формируя ковалентную связь со второй субъединицей; третья субъединица интегрирует в клеточную мембрану. Получившийся в результате комплекс C5b,6,7,8 (C5b-8) обладает невысокой способностью к лизису клетки, и формирование полностью функционального мембраноатакующего комплекса завершается при связывании с C5b,6,7,8 компонента C9. C9 полимеризуется в местах взаимодействия с комплексом C5b,6,7,8 и формирует поры в мембране. Поры имеют диаметр около 100 ангстрем и формируют каналы, через которые свободно перемещаются вода и ионы. Вход воды в клетку из-за осмоса приводит к её набуханию и разрушению. Поры, сформированные C9, похожи на поры, образованные белком перфорином, который входит в состав гранул цитотоксических T-лимфоцитов и натуральных киллеров, кроме того, C9 структурно гомологичен перфорину.

Рецепторы комплемента

Многие функции комплемента опосредованы связыванием фрагментов комплемента с мембранными рецепторами, которые экспрессируются клетками разных типов. Основные сведения о главных группах рецепторов комплемента перечислены в таблице ниже.

Группа рецепторов Структура Лиганды Типы клеток Функции
Рецепторы комплемента I типа (CR1, CD35) Масса 160—250 кДа, содержат несколько повторов контрольных белков комплемента C3b > C4b > [англ.] Мононуклеарные фагоциты, нейтрофилы, T- и B-клетки, эритроциты, фолликулярные дендритные клетки Фагоцитоз, уход [англ.] из кровотока, способствуют диссоциации C3-конвертазы, действуя как кофакторы разрушения C3b и C4a
Рецепторы комплемента II типа (CR2, CD21) Масса 145 кДа, содержат несколько повторов контрольных белков комплемента C3d, C3dg > iC3b B-клетки, фолликулярные дендритные клетки, назофарингеальный эпителий Корецепторы активации B-клеток, захватывание антигенов в герминальные центры, рецепторы для вируса Эпштейна — Барр
Рецепторы комплемента III типа (CR3, Mac-1, CD11bCD18) Интегрины с α-субъединицей массой 165 кДа и β-субъединицей массой 95 кДа iC3b, ICAM-1, связывают микробные клетки Мононуклеарные фагоциты, нейтрофилы, натуральные киллеры Фагоцитоз, адгезия лейкоцитов к эндотелию посредством ICAM-1
Рецепторы комплемента IV типа (CR4, p150,95, CD11cCD18) Интегрины с α-субъединицей массой 150 кДа и β-субъединицей массой 95 кДа iC3b Мононуклеарные фагоциты, нейтрофилы, натуральные киллеры Фагоцитоз, адгезия клеток

Рецепторы комлемента I типа (также известные как CR1 или CD35) преимущественно стимулируют фагоцитоз частиц, покрытых C3b и C4b, а также уход иммунных комплексов из кровотока. CR1 обладают высоким сродством к C3b и C4b и экспрессируются в основном клетками, происходящими из костного мозга: эритроцитами, нейтрофилами, моноцитами, макрофагами, эозинофилами, T- и B-клетками. Их также экспрессируют фолликулярные дендритные клетки, находящиеся в фолликулах периферических лимфоидных органов. CR1 на поверхности эритроцитов связывают циркулирующие по кровотоку иммунные комплексы, содержащие ковалентно связанные C3b и C4b, и перемещают их в печень и селезёнку. В этих органах фагоциты удаляют иммунные комплексы с поверхности эритроцитов, и эритроциты возвращаются в кровоток. CR1 также функционируют как регуляторы активации комплемента.

Рецепторы комплемента II типа (также известные как CR2 или CD21) стимулируют гуморальный иммунный ответ, усиливая активацию B-клеток антигенами и способствуя захвату комплексов антиген-антитело в герминальных центрах. CR2 присутствуют на поверхности B-лимфоцитов, фолликулярных дендритных клеток и некоторых эпителиальных клеток. Они связывают продукты расщепления C3b: C3d, C3dg и iC3b (i обозначает «неактивный» от англ. inactive). На B-клетках CR2 входят в состав тримолекулярных комплексов, включающих также нековалентно связанные белки CD19 и CD81. Этот комплекс обеспечивает усиление сигнала при связывании B-клетки с антигеном. CR2 на поверхности фолликулярных клеток захватывают комплексы антиген-антитело, покрытые iC3b и C3dg, в герминальные центры. У человека CR2 служат рецепторами вируса Эпштейна — Барр, который вызывает инфекционный мононуклеоз и некоторые онкологические заболевания. Вирус Эпштейн — Барр входит в B-клетки благодаря CR2.

Рецепторы комплемента III типа (CR3, Mac-1, CD11bCD18) представляют собой интегрины, которые служат рецепторами для iC3b, образующегося при расщеплении C3b. CR3 присутствуют на поверхности нейтрофилов, мононуклеарных фагоцитов, тучных клеток и натуральных киллеров. Рецептор CR3 состоит из двух нековалентно связанных субъединиц — α (CD11b) и β (CD18). На поверхности нейтрофилов и моноцитов рецепторы CR3 способствуют фагоцитозу микробных клеток, опсонизированных iC3b, кроме того, они могут непосредственно связываться с какими-то белками на поверхности бактериальных клеток, подлежащих фагоцитозу. Кроме того, рецепторы CR3 могут взаимодействовать с молекулами ICAM-1 на поверхности эндотелиальных клеток, облегчая адгезию лейкоцитов к эндотелию даже в отсутствие активации комплемента.

Рецепторы комплемента IV типа (CR4, p150,95, CD11cCD18) тоже являются интегринами, β-цепь которых идентична таковой у CR3, а α-субъединица называется CD11c. Рецепторы CR4 также распознают iC3b, и их функции сходны с таковыми у CR3. Они обильно экспрессируются дендритными клетками и являются [англ.] этого типа клеток.

На поверхности макрофагов в печени, известных как клетки Купфера, экспрессируются рецепторы комплемента из иммуноглобулинового семейства (CRIg). CRIg является интегральным мембранным белком, внеклеточная часть которого состоит из иммуноглобулиновых доменов. Рецепторы CRIg связывают C3b и iC3b и принимают участие в уничтожении опсонизированных бактерий.

Регуляция

Активация комплемента на поверхности клеток организма, а также слишком длительная активация комплемента на поверхности микробных клеток и комплексов антиген-антитело могут иметь губительные последствия для организма, поэтому активация каскада комплемента и стабильность активных белков комплемента жёстко регулируются посредством нескольких белков плазмы крови и белков, расположенных на поверхности клеток. Многие из этих белков-регуляторов, наряду с некоторыми компонентами классического и альтернативного путей, относятся к одному белковому семейству — семейству регуляторов активации комплемента, кодируются гомологичными генами, которые располагаются в геноме по соседству. Основные регуляторы активации комплемента перечислены в таблице ниже.

Белок Структура Локализация Взаимодействует с Функции
Ингибитор C1 Масса 140 кДа Плазменный белок, концентрация 200 мкг/мл C1r, C1s Ингибитор сериновых протеаз, связывает C1r и C1s и вызывает их диссоциацию от C1q
Фактор I Димер массой 88 кДа Плазменный белок, концентрация 35 мкг/мл C4b, C3b Сериновая протеаза, расщепляет C3b и C4b, используя фактор H, MCP, C4BP и CR1 как кофакторы
Фактор H Масса 150 кДа, содержит несколько повторов контрольных белков комплемента Плазменный белок, концентрация 480 мкг/мл C3b Связывает C3b и вытесняет Bb, кофактор в реакции расщепления C3b, проводимого фактором I
C4-связывающий белок (C4BP) Масса 570 кДа, содержит несколько повторов контрольных белков комплемента Плазменный белок, концентрация 300 мкг/мл C4b Связывает C4b и вытесняет C2, кофактор в реакции расщепления C4b, проводимого фактором I
Мембранный кофактор (MCP, CD46) Масса 45—70 кДа, содержит четыре повтора контрольных белков комплемента Лейкоциты, эпителиальные клетки, эндотелиальные клетки C3b, C4b Кофактор в реакциях расщепления C4b и C3b, проводимых фактором I
Фактор ускорения разрушения (DAF) Масса 70 кДа, GPI-якорь, содержит четыре повтора контрольных белков комплемента Клетки крови, эпителиальные и эндотелиальные клетки C4b2a, C3bBb Вытесняет C2a из комплекса с C4b и Bb из комплекса с C3b (диссоциация C3-конвертаз)
CD59 Масса 18 кДа, GPI-якорь Клетки крови, эпителиальные и эндотелиальные клетки C7, C8 Блокирует связывание C9 и предотвращает образование мембраноатакующего комплекса

Протеолитическая активность C1r и C1s подавляется плазменным белком, известным как ингибитор C1. Ингибитор C1 относится к ингибиторам сериновых протеаз группы серпинов, который [англ.] под нормальные субстраты C1r и C1s. После разрушения под действием C1r и C1s ингибитор C1 остаётся связанным с этими белками и вызывает их диссоциацию от C1q, тем самым останавливая классический путь активации комплемента. Таким образом, ингибитор C1 ограничивает количество активных комплексов C1r и C1s в плазме крови и ограничивает срок существования активных комплексов такого состава.

Несколько белков, локализующихся на поверхности клеток организма, связываются с C3b и C4b и не дают собраться C3- и C5-конвертазам на поверхности клеток. К числу таких отрицательных регуляторов, связывающихся с C3b клетки млекопитающего, относятся мембранный кофактор (MCP, или CD46), рецепторы комплемента I типа, фактор ускорения распада комплемента (англ. decay-accelerating factor, DAF), а также белок плазмы крови, известный как фактор H. C4b, прикрепившийся к поверхности клетки млекопитающего, связывают DAF, CR1, MCP, а также плазменный C4-связывающий белок (англ. C4 binding protein, C4BP). Связываясь с C3b или C4b, эти белки [англ.] их связывание с компонентами C3-конвертазы. На поверхности микробных клеток таких белков нет, кроме того, по сравнению с клетками млекопитающих на клетках бактерий имеется меньше сиаловой кислоты, которая благоприятствует связыванию с поверхностью клетки ингибирующего регуляторного белка фактора B.

На поверхностях клеток организма-хозяина также имеется сериновая протеаза, известная как фактор I, которая расщепляет связавшийся с поверхностью C3b, но только в присутствии регуляторных белков-кофакторов, которыми служат MCP, фактор H, C4BP и CR1. В результате расщепления C3b, проводимого фактором I, образуются фрагменты iC3b, C3d и C3dg, которые не участвуют в активации комплемента, но распознаются рецепторами на фагоцитах и B-клетках.

Клетки организма многих типов экспрессируют поверхностный GPI-заякоренный белок CD59, препятствующий образованию мембраноатакующего комплекса. CD59 встраивается в состав собирающегося мембраноатакующего комплекса после сборки C5b-8, подавляя дальнейшее включение в его состав компонента C9. На поверхностях микробных клеток CD59 нет. Формированию мембраноатакующего комплекса также препятствует плазменный S-белок, который связывается с растворимыми комплексами C5b,6,7 и не даёт им встроиться в клеточную мембрану. Растущий мембраноатакующий комплекс может переместиться на мембрану другой клетки, отличной от той, на которой был активирован комплемент. Ингибиторы мембраноатакующего комплекса, расположенные на поверхности клеток организма-хозяина или циркулирующие в плазме крови, препятствуют его перемещения на другие клетки, не активировавшие комплемент.

Ингибиторы комплемента различаются по силе, которая зависит от многочисленности молекул ингибитора на поверхности клеток. Самым сильным ингибитором считают CD59, затем следуют DAF и MCP. При некоторых иммунологических заболеваниях работа регуляторных белков пересиливается чрезмерной активацией комплемента.

Функции

Функции системы комплемента в составе врождённого и адаптивного иммунного ответа состоят в стимуляции фагоцитоза микробных клеток, на поверхности которых активировался комплемент, воспаления и запуске лизиса клеток патогена. Фрагменты белков комплемента, образующиеся при его активации, облегчают активацию B-клеток и образование антител. Фагоцитоз, воспаление и стимуляцию гуморального иммунитета запускают протеолитические фрагменты белков комплемента, связывающиеся с рецепторами на клетках разных типов, а лизис инициирует мембраноатакующий комплекс.

Микробные клетки, на которых был активирован классический или альтернативный путь комплемента, покрываются C3b, iC3b и C4b, которые действуют как опсонины, и подвергаются фагоцитозу после связывания этих фрагментов со специфическими рецепторами на поверхности макрофагов и нейтрофилов. C3b и C4b связываются с CR1, а iC3b связывается с CR3 и CR4. В одиночку CR1 не может запускать фагоцитоз клеток, покрытых C3b, однако его способности к запуску фагоцитоза усиливаются, когда микробная клетка покрыта IgG. Стимулирующую роль по отношению к CR1-опосредованному фагоцитозу имеет интерферон γ, активирующий макрофаги. C3b- и iC3b-опосредованный фагоцитоз является важнейшим защитным механизмом врождённого и адаптивного иммунитета, особенно в случае бактерий, имеющих обогащённую полисахаридами капсулу, таких как пневмококки и менингококки.

Протеолитические фрагменты белков комплемента C5a, C4a и C3a запускают острое воспаление, активируя тучные клетки, нейтрофилы и клетки эндотелия. Связывание перечисленных пептидов с тучными клетками приводит к их дегрануляции и высвобождению [англ.] соединений, в числе которых гистамин. У нейтрофилов C5a стимулирует их подвижность, плотную адгезию с эндотелиальными клетками, а в высоких концентрациях стимулирует [англ.], в результате которого образуются активные формы кислорода. C5a также действует на эпителиальные клетки, повышая проницаемость эндотелия и экспрессию P-селектина на их поверхностях, что способствует связыванию с нейтрофилами. Действие C5a на тучные клетки, нейтрофилы и эндотелий способствует развитию воспаления в месте активации комплемента. C5a является самым сильным фактором дегрануляции тучных клеток, однако рецептор C5a, относящийся к группе GPCR, экспрессируют клетки разных типов: нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, макрофаги, моноциты, тучные клетки, клетки эндотелия, гладких мышц, эпителиальные клетки и астроциты.

Комплементоопосредованный цитолиз клеток микроорганизмов осуществляет мембраноатакующий комплекс. Однако у большинства патогенов имеются толстые клеточные стенки или капсулы, которые не дают ему внедриться в их мембраны. Лишь несколько патогенных бактерий не развили у себя способность противостоять внедрению мембраноатакующего комплекса; в их числе бактерии рода Neisseria, имеющие очень тонкие стенки.

Связывась с комплексами антиген-антитело, белки комплемента повышают их растворимость и способствуют их разрушению фагоцитами. Накопление иммунных комплексов в кровотоке может приводить к их отложению на стенках сосудов и запуску воспаления, повреждающего сосуды и окружающие ткани. Белок C3d, образующийся в результате расщепления C3b, связывается с CR2 на поверхности B-клеток и способствует их активации и запуску гуморального иммунного ответа. C3d образуется в результате активации комплемента антигеном либо непосредственно, либо в комплексе с антителом. B-клетки могут связывать антиген посредством B-клеточных рецепторов и одновременно взаимодействовать с C3d посредством CR2, что приводит к усилению активирующего сигнала в B-клетках. Опсонизированные антигены также связываются фолликулярными дендритными клетками в герминальных центрах лимфоидных органов. Далее дендритные клетки представляют антиген B-клеткам в герминальном центре, что играет важную роль в отборе B-клеток, рецепторы которых обладают высоким сродством к антигену.

Противодействие патогенов

Патогены развили разнообразные механизмы, защищающие их от действия системы комплемента. Многие микроорганизмы имеют толстые клеточные стенки и капсулы, которые не дают мембраноатакующему комплексу встроиться в их клеточные мембраны. Такую относительно неспецифическую стратегию используют, в частности, грамположительные бактерии.

Микроорганизмы могут защищать себя от действия комплемента, заимствуя регуляторные белки комплемента организма-хозяина. Многие патогенные микроорганизмы несут на поверхности клеток большое количество сиаловой кислоты, которая привлекает фактор H, вытесняющий C3b из комплекса с Bb. Некоторые патогены, такие как шистосомы, Neisseria gonorrhoeae и некоторые виды рода [англ.], «крадут» остатки сиаловой кислоты у хозяина и присоединяют их к собственным полисахаридам. Другие, такие как Escherichia coli K1 и некоторые менингококки, имеют собственные биохимические пути синтеза сиаловой кислоты. У ряда патогенов имеются белки, привлекающие фактор H на их поверхность; такую стратегию используют бактерии Streptococcus pyogenes, [англ.], N. gonorrhoeae, N. meningitidis, патогенные дрожжи Candida albicans и паразитические черви, такие как Echinococcus granulosus. Белок [англ.]ВИЧ может связывать фактор H, что, как принято считать, защищает вирионы от разрушения. Кроме того, ВИЧ и ряд других возбудителей вставляют в свои липидные оболочки защитные белки хозяина, такие как DAF и CD59.

Некоторые патогены образуют специфические белки, которые мимикрируют под регуляторные белки комплемента. Так, E. coli экспрессирует C1q-связывающий белок, который не даёт C1q, C1r и C1s образовать комплекс. Staphylococcus aureus имеет белок SCIN, связывающий и стабильно подавляющий C3-конвертазы классического и альтернативного путей. Гликопротеин C-1 вируса простого герпеса дестабилизирует C3-конвертазу альтернативного пути, не давая ей взаимодействовать с пропердином. Мембранный белок GP160 паразита Trypanosoma cruzi связывает C3b и подавляет сборку C3-конвертазы. Вирус коровьей оспы имеет белок VCP-1, структурно близкий к C4BP. VCP-1 может взаимодействовать с C4b и C3b и способствует распаду C3- и C5-конвертаз.

Наконец, микроорганизмы могут подавлять развитие воспаления, вызванного активацией комплемента, при помощи специальных белков. Так, S. aureus экспрессирует белок CHIPS, который является антагонистом анафилотоксина C5a.

Эволюция

Хотя система комплемента изначально была описана у позвоночных животных, гомологи C3 и фактора B, а также примитивный вариант альтернативного пути найдены и у беспозвоночных. Белок C3, который разрезают и активируют сериновые протеазы, является родственником белка [англ.], который является ингибитором сериновых протеаз и в ходе эволюции появился, вероятно, у общего предка современных позвоночных. Петля амплификации сигнала в альтернативном пути имеет древнее происхождение и имеется у иглокожих, у которых C3-конвертаза состоит из гомологов C3 и фактора B. Эти факторы экспрессируют амёбоидные [англ.], которые циркулируют в целомической жидкости иглокожих. Экспрессия этих белков увеличивается при бактериальном заражении животного. Гомологи C3 беспозвоночных являются родственниками друг другу и формируют так называемое тиоэфирное белковое семейство (англ. thioester proteins, TEPs), получившее своё название по наличию характерной тиоэфирной связи у его членов. У комаров рода Anopheles образование белка [англ.] усиливается при инфекции, и TEP1 может непосредственно связываться с мембранами грамотрицательных бактерий, облегчая их фагоцитоз. Возможно, некоторые формы активности C3 появились ещё до возникновения двусторонне-симметричных животных, поскольку гены, родственные генам C3, фактора B и некоторых поздних компонентов комплемента имеются у коралловых полипов.

Эволюция системы комплемента, вероятно, происходила по пути возникновения новых путей активации. Самым первым, скорее всего, появился фиколиновый путь, который имеется у позвоночных и низших хордовых — оболочников. В геноме оболочника Ciona удалось выявить гены-гомологи MBL и C1q, а также двух сериновых протеаз из семейства MASP. Впоследствии, после появления адаптивного иммунитета и антител, у позвоночных возник классический путь активации, зависимый от антител.

Клиническое значение

Считается, что система комплемента может быть задействована в развитии ряда болезней, имеющих иммунную компоненту, таких как синдром Барракера — Симонса, бронхиальная астма, системная красная волчанка, гломерулонефрит, различные формы артрита, [англ.], рассеянный склероз, , пароксизмальная ночная гемоглобинурия, атипичный гемолитико-уремический синдром, ишемически-реперфузионные повреждения и отторжение пересаженных органов. Продемонстрировано участие системы комплемента в развитии ряда заболеваний нервной системы, таких как болезнь Альцгеймера и другие нейродегенеративные расстройства, например, повреждения спинного мозга.

Недостаточность в работе терминальных стадий каскада комплемента служит предрасполагающим фактором в развитии аутоиммунных и инфекционных болезней, в частности, вызванных бактерией Neisseria meningitidis. Инфекции, вызванные N. meningitidis и Neisseria gonorrhoeae, связаны с недостаточной работой мембраноатакующего комплекса (компоненты C5, C6, C7, C8, C9), который играет особую роль в защите от этих грамотрицательных бактерий. 40—50 % пациентов, имеющих недостаточность по мембраноатакующему комплексу, страдают от возвратных инфекций, вызванных N. meningitidis.

Описаны мутации в генах, кодирующих C1q, C1r, C4, C2 и C3, причём [англ.] активность C2 является наиболее частой формой недостаточности комплемента у людей. У более чем половины пациентов, имеющих мутации в C1q, C2 или C4, развивается системная красная волчанка, однако причины такой связи неизвестны. Возможно, описанная недостаточность приводит к неспособности эффективно удалять иммунные комплексы из сосудов, и оседание иммунных комплексов на стенках сосудов и в тканях вызывает хронические воспаления и аутоиммунные процессы. Кроме того, недостаточная работа комплемента не даёт эффективно разрушать апоптотические тельца, содержащие [англ.]ДНК, и именно апоптотические тельца, вероятно, являются главным источником ядерных антигенов, провоцирующих появление системной красной волчанки. Возможно также, что недостаточность по комплементу не даёт эффективно подавлять активность B-клеток, распознающих белки самого организма, что в итоге приводит к аутоиммунным заболеваниям. Недостаточность по компонентам C2 и C4 не всегда приводит к повышенной чувствительности к инфекциям, а нарушения работы C3 зачастую связаны с серьёзными, нередко фатальными, бактериальными заболеваниями.

Недостаточность по компонентам альтернативного пути активации комплемента, таким как фактор D и пропердин, приводит к повышенной предрасположенности к бактериальным инфекциям. Мутации, затрагивающие MBL, нередко связаны с иммунодефицитными состояниями.

Недостаточность по регуляторным белкам комплемента часто связана с ненормальной активацией комплемента. Недостаточность по ингибитору C1 наблюдается при аутосомно-доминантном заболевании, известном как наследственная ангионевротическая эдема. Мутации, затрагивающие фактор H, являющийся регулятором системы комплемента, и мембранный кофактор CD46, связаны с развитием атипичного гемолитико-уремического синдрома. Кроме того, распространённый однонуклеотидный полиморфизм гена, кодирующего фактор H, связан с распространённой возрастной макулодистрофией. Полиморфизмы, затрагивающие компонент комплемента 3, фактор комплемента B и фактор комплемента I, также влияют на риск развития макулодистрофии. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия вызвана разрушением эритроцитов системой комплемента, которая происходит из-за отсутствия на эритроцитах GPI-заякоренных белков DAF и CD59, вызванного неспособностью синтезировать GPI-якорь. Недостаточность по рецепторам комплемента CR3 и CR4, обусловленная мутациями в их одинаковой β-цепи, может приводить к недостаточности по адгезии лейкоцитов.

Многие патологические изменения, наблюдающиеся при бактериальных инфекциях, обусловлены не деятельностью бактерий напрямую, а острым воспалительным ответом, вызванным активацией комплемента. Иногда активация комплемента приводит к тромбозу, который может быть связан с ишемическими повреждениями тканей. Например, антитела, направленные против эндотелия сосудов пересаженного органа и иммунные комплексы, образовавшиеся в ходе аутоиммунного процесса, могут связываться с эндотелиальными клетками сосудов организма и активировать на них комплемент, что приводит к развитию воспаления и повреждениям сосудов. Кроме того, некоторые белки поздних стадий каскада комплемента могут напрямую активировать протромбиназы. Иммунные комплексы могут откладываться также на стенках почечных канальцев, что приводит к гломерулонефриту.

К числу диагностических методов, оценивающих работу системы комплемента, относят тест на [англ.].

История изучения

image
Жюль Борде

Система комплемента стала первой известной гуморальной системой врождённого иммунитета. В 1888 году Джордж Генри Наттолл обнаружил, что сыворотка овечьей крови обладает умеренным действием против бактерии, вызывающей сибирскую язву, причём это свойство сыворотки исчезает после её нагревания. В 1891 году Ганс Эрнст Август Бухнер описал те же свойства сыворотки крови по отношению к микроорганизмам, и назвал эту особенность «алексин». К 1894 году в нескольких лабораториях было показано, что сыворотка крови морских свинок, переболевших холерой, убивает холерные вибрионы in vitro, причём защитные свойства сыворотки исчезают после теплового воздействия. В 1898 году Жюль Борде, сотрудник Института Пастера (Париж), изучал иммунный гемолиз и описал термолабильную составляющую системы факторов, ответственных за этот процесс. Позднее Пауль Эрлих предложил называть фракцию, описанную Борде, словом «комплемент» от лат. complementare — дополнять. Последующие открытия показали, что комплемент представляет собой не один белковый фактор, а сложную белковую систему. В 50-х годах XX века Л. Пиллемер описал пропердиновую систему, которую в 70-х годах было предложено называть альтернативным путём активации системы комплемента, а антителозависимый путь активации, описанный Ж. Борде, стали называть классическим. В 90-х годах XX века получил признание третий путь активации системы комплемента — лектиновый.

Примечания

  1. Abbas, Lichtman, Pillai, 2015, p. 272.
  2. Галактионов, 2004, с. 287.
  3. Murphy, Weaver, 2017, p. 50.
  4. Abbas, Lichtman, Pillai, 2015, p. 272—273.
  5. Ярилин, 2010, с. 167.
  6. Abbas, Lichtman, Pillai, 2015, p. 276—278.
  7. Abbas, Lichtman, Pillai, 2015, p. 278.
  8. Abbas, Lichtman, Pillai, 2015, p. 273—276.
  9. Abbas, Lichtman, Pillai, 2015, p. 279—280.
  10. Abbas, Lichtman, Pillai, 2015, p. 280.
  11. Abbas, Lichtman, Pillai, 2015, p. 280—281.
  12. Abbas, Lichtman, Pillai, 2015, p. 281.
  13. Abbas, Lichtman, Pillai, 2015, p. 281—282.
  14. Abbas, Lichtman, Pillai, 2015, p. 282.
  15. Abbas, Lichtman, Pillai, 2015, p. 282—283.
  16. Abbas, Lichtman, Pillai, 2015, p. 283—284.
  17. Abbas, Lichtman, Pillai, 2015, p. 284.
  18. Abbas, Lichtman, Pillai, 2015, p. 284—285.
  19. Abbas, Lichtman, Pillai, 2015, p. 286—287.
  20. Abbas, Lichtman, Pillai, 2015, p. 287.
  21. Murphy, Weaver, 2017, p. 61—62.
  22. Murphy, Weaver, 2017, p. 62.
  23. Arumugam T. V., Shiels I. A., Woodruff T. M., Granger D. N., Taylor S. M. The role of the complement system in ischemia-reperfusion injury. (англ.) // Shock (Augusta, Ga.). — 2004. — May (vol. 21, no. 5). — P. 401—409. — doi:10.1097/00024382-200405000-00002. — PMID 15087815. [исправить]
  24. Naesens M., Li L., Ying L., Sansanwal P., Sigdel T. K., Hsieh S. C., Kambham N., Lerut E., Salvatierra O., Butte A. J., Sarwal M. M. Expression of complement components differs between kidney allografts from living and deceased donors. (англ.) // Journal Of The American Society Of Nephrology : JASN. — 2009. — August (vol. 20, no. 8). — P. 1839—1851. — doi:10.1681/ASN.2008111145. — PMID 19443638. [исправить]
  25. Sacks S. H., Chowdhury P., Zhou W. Role of the complement system in rejection. (англ.) // Current Opinion In Immunology. — 2003. — October (vol. 15, no. 5). — P. 487—492. — doi:10.1016/s0952-7915(03)00100-6. — PMID 14499254. [исправить]
  26. Galvan M. D., Luchetti S., Burgos A. M., Nguyen H. X., Hooshmand M. J., Hamers F. P., Anderson A. J. Deficiency in complement C1q improves histological and functional locomotor outcome after spinal cord injury. (англ.) // The Journal Of Neuroscience : The Official Journal Of The Society For Neuroscience. — 2008. — 17 December (vol. 28, no. 51). — P. 13876—13888. — doi:10.1523/JNEUROSCI.2823-08.2008. — PMID 19091977. [исправить]
  27. Nguyen H. X., Galvan M. D., Anderson A. J. Characterization of early and terminal complement proteins associated with polymorphonuclear leukocytes in vitro and in vivo after spinal cord injury. (англ.) // Journal Of Neuroinflammation. — 2008. — 25 June (vol. 5). — P. 26—26. — doi:10.1186/1742-2094-5-26. — PMID 18578885. [исправить]
  28. Beck K. D., Nguyen H. X., Galvan M. D., Salazar D. L., Woodruff T. M., Anderson A. J. Quantitative analysis of cellular inflammation after traumatic spinal cord injury: evidence for a multiphasic inflammatory response in the acute to chronic environment. (англ.) // Brain : A Journal Of Neurology. — 2010. — February (vol. 133, no. Pt 2). — P. 433—447. — doi:10.1093/brain/awp322. — PMID 20085927. [исправить]
  29. Brown E. J. Interaction of Gram-Positive Microorganisms with Complement (англ.) // Current Topics in Microbiology and Immunology. — 1985. — P. 159—187. — ISBN 9783642456060. — ISSN 0070-217X. — doi:10.1007/978-3-642-45604-6_8. [исправить]
  30. Ram S., Lewis L. A., Rice P. A. Infections of people with complement deficiencies and patients who have undergone splenectomy. (англ.) // Clinical Microbiology Reviews. — 2010. — October (vol. 23, no. 4). — P. 740—780. — doi:10.1128/CMR.00048-09. — PMID 20930072. [исправить]
  31. Abbas, Lichtman, Pillai, 2015, p. 286.
  32. Lewis L. A., Ram S. Meningococcal disease and the complement system. (англ.) // Virulence. — 2014. — 1 January (vol. 5, no. 1). — P. 98—126. — doi:10.4161/viru.26515. — PMID 24104403. [исправить]
  33. Abbas, Lichtman, Pillai, 2015, p. 285—286.
  34. Dragon-Durey M. A., Frémeaux-Bacchi V. Atypical haemolytic uraemic syndrome and mutations in complement regulator genes. (англ.) // Springer Seminars In Immunopathology. — 2005. — November (vol. 27, no. 3). — P. 359—374. — doi:10.1007/s00281-005-0003-2. — PMID 16189652. [исправить]
  35. Zipfel P. F., Misselwitz J., Licht C., Skerka C. The role of defective complement control in hemolytic uremic syndrome. (англ.) // Seminars In Thrombosis And Hemostasis. — 2006. — March (vol. 32, no. 2). — P. 146—154. — doi:10.1055/s-2006-939770. — PMID 16575689. [исправить]
  36. Mooijaart S. P., Koeijvoets K. M., Sijbrands E. J., Daha M. R., Westendorp R. G. Complement Factor H polymorphism Y402H associates with inflammation, visual acuity, and cardiovascular mortality in the elderly population at large. (англ.) // Experimental Gerontology. — 2007. — November (vol. 42, no. 11). — P. 1116—1122. — doi:10.1016/j.exger.2007.08.001. — PMID 17869048. [исправить]
  37. Bradley D. T., Zipfel P. F., Hughes A. E. Complement in age-related macular degeneration: a focus on function. (англ.) // Eye (London, England). — 2011. — June (vol. 25, no. 6). — P. 683—693. — doi:10.1038/eye.2011.37. — PMID 21394116. [исправить]
  38. Parker C., Omine M., Richards S., Nishimura J., Bessler M., Ware R., Hillmen P., Luzzatto L., Young N., Kinoshita T., Rosse W., Socié G., International PNH Interest Group. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. (англ.) // Blood. — 2005. — 1 December (vol. 106, no. 12). — P. 3699—3709. — doi:10.1182/blood-2005-04-1717. — PMID 16051736. [исправить]
  39. Complement Deficiencies Workup: Laboratory Studies, Imaging Studies, Other Tests (англ.). emedicine.medscape.com. Дата обращения: 26 апреля 2018. Архивировано 27 апреля 2018 года.
  40. Chaplin Jr. H. Review: the burgeoning history of the complement system 1888-2005. (англ.) // Immunohematology. — 2005. — Vol. 21, no. 3. — P. 85—93. — PMID 16178664. [исправить]
  41. Nesargikar P. N., Spiller B., Chavez R. The complement system: history, pathways, cascade and inhibitors. (англ.) // European Journal Of Microbiology & Immunology. — 2012. — June (vol. 2, no. 2). — P. 103—111. — doi:10.1556/EuJMI.2.2012.2.2. — PMID 24672678. [исправить]

Литература

  • Галактионов В. Г. Иммунология. — М. : Издат. центр «Академия», 2004. — 528 с. — ISBN 5-7695-1260-1.
  • Песнякевич А. Г. 1.1.5. Система комплемента // Иммунология : учеб. пособие. — Минск : БГУ, 2018. — С. 43—55. — 255 с. — УДК 28.074я73 П28(G). — ISBN 978-985-566-628-9.
  • Ярилин А. А. Иммунология. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 752 с. — ISBN 978-5-9704-1319-7.
  • Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai. Cellular and Molecular Immunology. — Philadelphia : Elsevier Saunders, 2015. — ISBN 978-0-323-22275-4.
  • Kenneth Murphy, Casey Weaver. Janeway's Immunobiology. — Garland Science, 2017. — ISBN 978-0-8153-4505-3.

Википедия, чтение, книга, библиотека, поиск, нажмите, истории, книги, статьи, wikipedia, учить, информация, история, скачать, скачать бесплатно, mp3, видео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, картинка, музыка, песня, фильм, игра, игры, мобильный, телефон, Android, iOS, apple, мобильный телефон, Samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Сеть, компьютер, Информация о Система комплемента, Что такое Система комплемента? Что означает Система комплемента?

Siste ma kompleme nta kompleks zashitnyh belkov postoyanno prisutstvuyushih v krovi Eto kaskadnaya sistema proteoliticheskih fermentov prednaznachennaya dlya gumoralnoj zashity organizma ot dejstviya chuzherodnyh agentov ona uchastvuet v realizacii immunnogo otveta organizma Yavlyaetsya vazhnym komponentom kak vrozhdyonnogo tak i priobretyonnogo immuniteta Vydelyayut tri osnovnyh puti aktivacii sistemy komplementa klassicheskij alternativnyj i lektinovyj Dlya zapuska klassicheskogo puti komplementa neobhodima opsonizaciya chuzherodnoj kletki antitelami a alternativnyj i lektinovyj puti mogut aktivirovatsya v otsutstvie antitel Pozdnie stadii u vseh tryoh putej aktivacii sistemy komplementa odinakovy i vklyuchayut obrazovanie membranoatakuyushego kompleksa kotoryj narushaet celostnost membrany kletki patogena i privodit k eyo gibeli Shema kaskada sistemy komplementa Sistema komplementa yavlyaetsya evolyucionno drevnim zashitnym mehanizmom i nekotorye eyo komponenty imeyutsya dazhe u nizshih zhivotnyh takih kak strekayushie Mnogie patogeny razvili sposobnost uklonyatsya ot dejstviya sistemy komplementa i stali ustojchivy k nej Nedostatochnost po mnogim komponentam komplementa ili naoborot chrezmernaya aktivnost sistemy komplementa lezhat v osnove mnogih zabolevanij cheloveka Vpervye sistema komplementa byla opisana v konce XIX veka a sam termin komplement vvyol v upotreblenie Paul Erlih Obshaya harakteristikaSistema komplementa sostoit iz poverhnostnyh belkov i belkov plazmy krovi kotorye vzaimodejstvuyut drug s drugom i s drugimi molekulami immunnoj sistemy strogo reguliruemym obrazom davaya produkty ubivayushie kletki patogenov Belki komplementa yavlyayutsya belkami plazmy krovi kotorye v sostoyanii pokoya neaktivny i aktiviruyutsya lish pri opredelyonnyh usloviyah Sistemu komplementa aktiviruyut mikroorganizmy i antitela prikreplyonnye k kletkam patogenov i drugim antigenam V hode aktivacii komplementa proishodit neskolko aktov proteoliza v rezultate kotoryh obrazuyutsya fermentativnye kompleksy s proteoliticheskoj aktivnostyu Belki priobretayushie proteoliticheskuyu aktivnost tolko posle razrezaniya drugimi proteazami nazyvayut zimogenami Proteoliticheskie kaskady dayut vozmozhnost postepenno usilivat iznachalnyj signal tak kak molekuly fermenta aktivirovannye na odnom etape mogut aktivirovat bolshe molekul fermenta na posleduyushem etape Produkty aktivacii sistemy komplementa kovalentno svyazany s poverhnostyu mikrobnyh kletok antitelami svyazannymi s mikrobami drugimi antitelami a takzhe apoptoticheskimi telcami Nahodyas v zhidkoj srede belki komlementa ostayutsya neaktivnymi ili aktiviruyutsya lish na korotkoe vremya Posle prikrepleniya k antigenam oni stanovyatsya postoyanno aktivnymi Takim obrazom sistema komplementa aktiviruetsya i stanovitsya polnostyu funkcionalnoj tolko na poverhnosti kletok patogenov ili mestah v kotoryh prisutstvuyut svyazannye s antigenami antitela Na normalnyh kletkah no ne kletkah mikrobov prisutstvuyut regulyatornye belki podavlyayushie aktivaciyu sistemy komplementa chto obespechivaet zashitu normalnyh kletok organizmov ot eyo dejstviya Apoptoticheskie telca ne imeyut membranosvyazannyh belkov ingibitorov komplementa i poetomu mogut razrushatsya sistemoj komplementa odnako oni sposobny pogloshat belki ingibitory iz krovi V tablice nizhe perechisleny osnovnye funkcii klyuchevyh komponentov komplementa Funkciya BelkiVzaimodejstvie s kompleksom antigen antitelo na poverhnosti mikrobnoj kletki angl Fermentativnaya aktivnost po otnosheniyu k belkam sistemy komplementa angl angl C2b Bb angl Opsoniny i belki svyazyvayushiesya s membranoj chuzherodnoj kletki C4b angl Mediatory vospaleniya angl angl angl Belki formiruyushie pory angl angl angl C8 angl angl angl CR2 CR3 CR4 angl Regulyatornye belki komplementa angl angl CR1 MCP DAF faktory angl angl CD59AktivaciyaSushestvuet tri osnovnyh puti aktivacii sistemy komplementa klassicheskij put pri kotorom komplement aktiviruyut antitela nekotoryh angl svyazannye s antigenami alternativnyj put pri kotorom belki komplementa aktiviruyutsya na poverhnosti mikrobnyh kletok v otsutstvie antitel lektinovyj put pri kotorom komplement aktiviruyut lektiny plazmy krovi svyazannye s ostatkami mannozy v sostave polisaharidov na poverhnosti mikroorganizmov Klassicheskij put byl opisan samym pervym odnako alternativnyj put yavlyaetsya bolee drevnim filogeneticheski i ranshe poyavilsya v hode evolyucii Hotya puti aktivacii komplementa otlichayutsya nachalnymi etapami vse oni privodyat k obrazovaniyu fermentativnyh kompleksov sposobnyh k rasshepleniyu samogo mnogochislennogo belka komplementa angl Alternativnyj i lektinovyj puti yavlyayutsya effektornymi mehanizmami vrozhdyonnogo immuniteta a klassicheskij put otnosyat k chislu gumoralnyh mehanizmov priobretyonnogo adaptivnogo immuniteta Klyuchevoe sobytie aktivacii komplementa zaklyuchaetsya v proteolize belka komplementa C3 s obrazovaniem biologicheski aktivnyh produktov odin iz kotoryh C3b dalee kovalentno prisoedinyaetsya k poverhnosti mikrobnoj kletki ili antitelu svyazannomu s antigenom Vazhnejshuyu rol v aktivacii komplementa igrayut dva belkovyh kompleksa angl kotoraya rassheplyaet C3 na angl i C3b i angl razrezayushaya komponent komplementa C5 na angl i C5b Belki na kotorye rassheplyayutsya komponenty komplementa prinyato oboznachat strochnymi latinskimi bukvami prichyom bukvoj a oboznachaetsya menshij fragment a bukvoj b bolshij Vse biologicheskie funkcii komplementa zavisyat ot proteoliticheskogo rasshepleniya C3 V chastnosti C3b kovalentno svyazannyj s mikrobnymi kletkami stimuliruet ih fagocitoz fagocitami nejtrofilami i makrofagami kotorye ekspressiruyut receptory k C3b Peptidy obrazuyushiesya pri razrushenii C3 i drugih belkov komplementa stimuliruyut vospalitelnyj otvet Razlichiya mezhdu putyami aktivacii komplementa zaklyuchayutsya v tom kak obrazuetsya C3b odnako posle razrusheniya C5 vo vseh tryoh putyah idut odni i te zhe reakcii V tablice nizhe perechisleny osnovnye stadii tryoh putej aktivacii komplementa Stadiya Klassicheskij put Alternativnyj put Lektinovyj putIniciaciya Uznavanie kompleksa antigen antitelo svyazyvanie angl Spontannaya aktivaciya C3 obrazovanie i svyazyvanie Bb Uznavanie uglevodov obrazovanie kompleksa MSP MASPAmplifikaciya signala obrazovanie C3 konvertazy Rassheplenie i svyazyvanie C2 i angl obrazovanie konvertazy C4bC2b Aktivaciya C3 i angl obrazovanie konvertazy C3bBb Rassheplenie i svyazyvanie C2 i C4 obrazovanie konvertazy C4bC2bObrazovanie C5 konvertazy Rassheplenie C3 obrazovanie C5 konvertazy Stabilizaciya kompleksa obrazovanie C5 konvertazy Rassheplenie C3 obrazovanie C5 konvertazyAtaka kletochnoj membrany Rassheplenie C5 obrazovanie membranoatakuyushego kompleksa Rassheplenie C5 obrazovanie membranoatakuyushego kompleksa Rassheplenie C5 obrazovanie membranoatakuyushego kompleksaKlassicheskij put Osnovnaya statya Klassicheskij put aktivacii sistemy komplementa Shema klassicheskogo i alternativnogo putej aktivacii komplementa Klassicheskij put iniciiruetsya pri svyazyvanii belka komplementa C1 s domenom CH2 molekuly immunoglobulina G IgG ili domenom CH3 molekuly immunoglobulina M IgM kotorye uzhe svyazalis s antigenom Sredi antitel IgG klassicheskij put naibolee effektivno aktiviruyut IgG3 i IgG1 u cheloveka Belok C1 sostoit iz subedinic C1q C1r i C1s prichyom C1q svyazyvaetsya s antitelom a C1r i C1s yavlyayutsya proteazami C1q predstavlyaet soboj geksamer kotoryj specificheski svyazyvaetsya s uchastkami Fc tyazhyolyh cepej tipa m i nekotorymi tyazhyolymi cepyami tipa g Klassicheskij put komplementa ne mozhet byt aktivirovan svobodnymi antitelami no tolko antitelami svyazannymi s sootvetstvuyushim antigenom prichyom dlya aktivacii neobhodimo chtoby C1 svyazalsya s dvumya i bolee uchastkami Fc Poskolku kazhdaya molekula IgG imeet tolko odin uchastok Fc dlya svyazyvaniya s C1 neobhodimo chtoby dve ili bolee molekuly IgG nahodilis ryadom Hotya svobodnye IgM v plazme krovi yavlyayutsya angl put komplementa ne mozhet byt aktivirovan pri svyazyvanii lish s odnoj molekuloj IgM poskolku uchastki Fc kazhdogo monomera raspolagayutsya tak chto oni ne mogut byt svyazany odnoj molekuloj C1 Odna molekula IgM buduchi pentamerom mozhet svyazat dve molekuly C1 poetomu IgM aktiviruet komplement effektivnee chem IgG C1r i C1s yavlyayutsya serinovymi proteazami i formiruyut tetramer v kotorom C1r i C1s imeyutsya v chisle dvuh molekul Kogda C1q svyazyvaetsya s IgG ili IgM svyazannyj C1r aktiviruetsya i vnosit razrez v C1s aktiviruya ego Aktivirovannyj C1s razrezaet sleduyushij belok kaskada C4 s obrazovaniem C4b Kak i C3b C4b soderzhit vnutrennyuyu tioefirnuyu svyaz kotoraya obespechivaet kovalentnoe sshivanie C4b s kompleksom antigen antitelo na poverhnosti mikrobnoj kletki ili neposredstvenno s poverhnostyu kletki Sleduyushij uchastnik kaskada C2 svyazyvaetsya s C4b kovalentno prikreplyonnym k poverhnosti kletki i razrushaetsya C1s s obrazovaniem fragmenta C2b funkcii kotorogo neizvestny Pri etom C2a ostayotsya svyazannym s C4b na poverhnosti kletki patogena v otlichie ot ostalnyh komponentov komplementa u C2 bolshij fragment nazyvaetsya C2a a menshij fragment C2b vysvobozhdaemyj pri rassheplenii S2 ostayotsya nesvyazannym Kompleks C4b2a yavlyaetsya C3 konvertazoj i mozhet svyazyvat C3 i fermentativno rassheplyat ego Svyazyvanie C3 s C3 konvertazoj obespechivaetsya C4b a C2a kataliziruet proteoliz C3 Pri rassheplenii C3 obrazuyutsya dva fragmenta menshij iz kotoryh C3a udalyaetsya a C3b mozhet kovalentno svyazyvatsya s belkami kletochnoj poverhnosti ili antitelami svyazannymi s kletkoj na poverhnosti kotoroj byl aktivirovan kaskad komplementa C3b takzhe mozhet vzaimodejstvovat s faktorom B i obrazovyvat bolshe C3 konvertaz po alternativnomu puti aktivacii komplementa Odna C3 konvertaza v itoge mozhet davat nachalo sotnyam i tysyacham molekul C3b na poverhnosti kletki gde byl aktivirovan komplement Rannie etapy klassicheskogo i alternativnogo putej komplementa imeyut mnogo pohozhego C3 v alternativnom puti gomologichen C4 klassicheskogo puti a faktor B gomologichen C2 Nekotorye molekuly C3b svyazyvayutsya s C3 konvertazoj s obrazovaniem kompleksa C4b2a3b kotoryj yavlyaetsya C5 konvertazoj C5 konvertaza rassheplyaet C5 i zapuskaet pozdnie stadii kaskada komplementa Pri infekciyah vyzvannyh pnevmokokkami zapuskaetsya nezavisimyj ot antitel no zavisimyj ot C1 variant klassicheskogo puti kotoryj aktiviruetsya pri svyazyvanii uglevodov s lektinami na poverhnosti kletki Nekotorye makrofagi ekspressiruyut lektin C tipa izvestnyj kak SIGN R1 kotoryj raspoznayot polisaharidy pnevmokokkov i svyazyvaetsya s C1q Blagodarya etomu aktiviruetsya klassicheskij put komplementa v rezultate raboty kotorogo kletka pnevmokokka pokryvaetsya C3b Alternativnyj put Osnovnaya statya Alternativnyj put aktivacii sistemy komplementa V otlichie ot klassicheskogo puti alternativnyj put sistemy komplementa ne trebuet uchastiya antitel V norme C3 postoyanno rassheplyaetsya v plazme krovi s nizkoj intensivnostyu i obrazuyushijsya C3b mozhet kovalentno svyazyvatsya s belkami na poverhnosti mikrobnyh kletok posredstvom domena soderzhashego tioefirnuyu svyaz podobno C4b Esli C3b ne svyazalsya s kletkoj to on podvergaetsya bystromu gidrolizu pri uchastii toj zhe tioefirnoj svyazi i inaktiviruetsya C3b takzhe imeet sajt svyazyvaniya s belkom plazmy krovi faktorom B Faktor B svyazyvaetsya C3b kovalentno sshitym s poverhnostyu mikrobnoj kletki i rassheplyaetsya serinovoj proteazoj faktorom D Obrazovavshijsya fragment Ba vysvobozhdaetsya a bolee krupnyj fragment Bb ostayotsya svyazannym s C3b Kompleks C3bBb yavlyaetsya alternativnoj C3 konvertazoj i rassheplyaet dopolnitelnye molekuly C3 obespechivaya amplifikaciyu signala C3b poluchennyj v hode klassicheskogo ili lektinovogo putej takzhe mozhet svyazyvatsya s Bb s obrazovaniem kompleksa kotoryj rassheplyaet bolshe molekul C3 Esli kompleks C3bBb formiruetsya na poverhnosti kletki mlekopitayushego to on bystro razrushaetsya pod dejstviem regulyatornyh belkov na poverhnosti kletki Krome togo na mikrobnoj kletke s kompleksom C3bBb svyazyvaetsya belok komplementa properdin kotoryj stabiliziruet kompleks na kletkah mlekopitayushih takogo ne proishodit Properdin yavlyaetsya edinstvennym izvestnym polozhitelnym regulyatorom komplementa C3b i Bb mogut formirovat kompleks iz dvuh molekul C3b i odnoj molekuly Bb kotoryj funkcioniruet kak C5 konvertaza kotoraya rassheplyaet C5 i zapuskaet pozdnie stadii kaskada komplementa Lektinovyj put Osnovnaya statya Lektinovyj put aktivacii sistemy komplementa Lektinovyj put aktivacii komplementa ne trebuet uchastiya antitel i zapuskaetsya pri svyazyvanii mikrobnyh polisaharidov lektinami cirkuliruyushimi v plazme krovi takimi kak mannan svyazyvayushij lektin angl mannan binding lectin MBL ili angl MBL L fikolin i H fikolin cirkuliruyut v krovotoke a M fikolin vydelyayut aktivirovannye makrofagi v tkanyah MBL svyazyvaetsya s ostatkami mannozy v sostave polisaharidov a fikoliny svyazyvayut N acetilglyukozamin soderzhashie glikany MBL i fikoliny vzaimodejstvuyut s serinovymi proteazami gruppy MASP ot angl MBL associated serine proteases kotorye strukturno gomologichny C1r i C1s i vypolnyayut analogichnye funkcii a imenno rassheplenie C2 i C4 v hode aktivacii komplementa Posleduyushie stadii lektinovogo puti identichny takovym v sostave klassicheskogo puti Pozdnie stadiiStroenie membranoatakuyushego kompleksa C5 konvertazy obrazovavshiesya v hode klassicheskogo alternativnogo ili lektinovogo puti zapuskayut posleduyushie etapy kaskada komplementa kulminaciej kotoryh yavlyaetsya obrazovanie membranoatakuyushego kompleksa C5 konvertaza rassheplyaet C5 na vysvobozhdaemyj menshij fragment C5a i bolshij fragment C5b kotoryj ostayotsya svyazannym s belkami komplementa na poverhnosti mikrobnoj kletki Posleduyushie uchastniki kaskada komplementa C6 C7 C8 i C9 yavlyayutsya strukturno blizkimi belkami lishyonnymi fermentativnoj aktivnosti C5b vremenno sohranyaet konformaciyu v kotoroj on mozhet svyazat C6 i C7 s obrazovaniem kompleksa C5b 6 7 C7 obladaet gidrofobnymi svojstvami i vstavlyaetsya v lipidnyj bisloj kletochnoj membrany gde stanovitsya vysokoaffinnym receptorom C8 Belok C8 imeet angl strukturu i odna iz ego subedinic svyazyvaetsya s kompleksom C5b 6 7 pri etom formiruya kovalentnuyu svyaz so vtoroj subedinicej tretya subedinica integriruet v kletochnuyu membranu Poluchivshijsya v rezultate kompleks C5b 6 7 8 C5b 8 obladaet nevysokoj sposobnostyu k lizisu kletki i formirovanie polnostyu funkcionalnogo membranoatakuyushego kompleksa zavershaetsya pri svyazyvanii s C5b 6 7 8 komponenta C9 C9 polimerizuetsya v mestah vzaimodejstviya s kompleksom C5b 6 7 8 i formiruet pory v membrane Pory imeyut diametr okolo 100 angstrem i formiruyut kanaly cherez kotorye svobodno peremeshayutsya voda i iony Vhod vody v kletku iz za osmosa privodit k eyo nabuhaniyu i razrusheniyu Pory sformirovannye C9 pohozhi na pory obrazovannye belkom perforinom kotoryj vhodit v sostav granul citotoksicheskih T limfocitov i naturalnyh killerov krome togo C9 strukturno gomologichen perforinu Receptory komplementaMnogie funkcii komplementa oposredovany svyazyvaniem fragmentov komplementa s membrannymi receptorami kotorye ekspressiruyutsya kletkami raznyh tipov Osnovnye svedeniya o glavnyh gruppah receptorov komplementa perechisleny v tablice nizhe Gruppa receptorov Struktura Ligandy Tipy kletok FunkciiReceptory komplementa I tipa CR1 CD35 Massa 160 250 kDa soderzhat neskolko povtorov kontrolnyh belkov komplementa C3b gt C4b gt angl Mononuklearnye fagocity nejtrofily T i B kletki eritrocity follikulyarnye dendritnye kletki Fagocitoz uhod angl iz krovotoka sposobstvuyut dissociacii C3 konvertazy dejstvuya kak kofaktory razrusheniya C3b i C4aReceptory komplementa II tipa CR2 CD21 Massa 145 kDa soderzhat neskolko povtorov kontrolnyh belkov komplementa C3d C3dg gt iC3b B kletki follikulyarnye dendritnye kletki nazofaringealnyj epitelij Koreceptory aktivacii B kletok zahvatyvanie antigenov v germinalnye centry receptory dlya virusa Epshtejna BarrReceptory komplementa III tipa CR3 Mac 1 CD11bCD18 Integriny s a subedinicej massoj 165 kDa i b subedinicej massoj 95 kDa iC3b ICAM 1 svyazyvayut mikrobnye kletki Mononuklearnye fagocity nejtrofily naturalnye killery Fagocitoz adgeziya lejkocitov k endoteliyu posredstvom ICAM 1Receptory komplementa IV tipa CR4 p150 95 CD11cCD18 Integriny s a subedinicej massoj 150 kDa i b subedinicej massoj 95 kDa iC3b Mononuklearnye fagocity nejtrofily naturalnye killery Fagocitoz adgeziya kletok Receptory komlementa I tipa takzhe izvestnye kak CR1 ili CD35 preimushestvenno stimuliruyut fagocitoz chastic pokrytyh C3b i C4b a takzhe uhod immunnyh kompleksov iz krovotoka CR1 obladayut vysokim srodstvom k C3b i C4b i ekspressiruyutsya v osnovnom kletkami proishodyashimi iz kostnogo mozga eritrocitami nejtrofilami monocitami makrofagami eozinofilami T i B kletkami Ih takzhe ekspressiruyut follikulyarnye dendritnye kletki nahodyashiesya v follikulah perifericheskih limfoidnyh organov CR1 na poverhnosti eritrocitov svyazyvayut cirkuliruyushie po krovotoku immunnye kompleksy soderzhashie kovalentno svyazannye C3b i C4b i peremeshayut ih v pechen i selezyonku V etih organah fagocity udalyayut immunnye kompleksy s poverhnosti eritrocitov i eritrocity vozvrashayutsya v krovotok CR1 takzhe funkcioniruyut kak regulyatory aktivacii komplementa Receptory komplementa II tipa takzhe izvestnye kak CR2 ili CD21 stimuliruyut gumoralnyj immunnyj otvet usilivaya aktivaciyu B kletok antigenami i sposobstvuya zahvatu kompleksov antigen antitelo v germinalnyh centrah CR2 prisutstvuyut na poverhnosti B limfocitov follikulyarnyh dendritnyh kletok i nekotoryh epitelialnyh kletok Oni svyazyvayut produkty rasshepleniya C3b C3d C3dg i iC3b i oboznachaet neaktivnyj ot angl inactive Na B kletkah CR2 vhodyat v sostav trimolekulyarnyh kompleksov vklyuchayushih takzhe nekovalentno svyazannye belki CD19 i CD81 Etot kompleks obespechivaet usilenie signala pri svyazyvanii B kletki s antigenom CR2 na poverhnosti follikulyarnyh kletok zahvatyvayut kompleksy antigen antitelo pokrytye iC3b i C3dg v germinalnye centry U cheloveka CR2 sluzhat receptorami virusa Epshtejna Barr kotoryj vyzyvaet infekcionnyj mononukleoz i nekotorye onkologicheskie zabolevaniya Virus Epshtejn Barr vhodit v B kletki blagodarya CR2 Receptory komplementa III tipa CR3 Mac 1 CD11bCD18 predstavlyayut soboj integriny kotorye sluzhat receptorami dlya iC3b obrazuyushegosya pri rassheplenii C3b CR3 prisutstvuyut na poverhnosti nejtrofilov mononuklearnyh fagocitov tuchnyh kletok i naturalnyh killerov Receptor CR3 sostoit iz dvuh nekovalentno svyazannyh subedinic a CD11b i b CD18 Na poverhnosti nejtrofilov i monocitov receptory CR3 sposobstvuyut fagocitozu mikrobnyh kletok opsonizirovannyh iC3b krome togo oni mogut neposredstvenno svyazyvatsya s kakimi to belkami na poverhnosti bakterialnyh kletok podlezhashih fagocitozu Krome togo receptory CR3 mogut vzaimodejstvovat s molekulami ICAM 1 na poverhnosti endotelialnyh kletok oblegchaya adgeziyu lejkocitov k endoteliyu dazhe v otsutstvie aktivacii komplementa Receptory komplementa IV tipa CR4 p150 95 CD11cCD18 tozhe yavlyayutsya integrinami b cep kotoryh identichna takovoj u CR3 a a subedinica nazyvaetsya CD11c Receptory CR4 takzhe raspoznayut iC3b i ih funkcii shodny s takovymi u CR3 Oni obilno ekspressiruyutsya dendritnymi kletkami i yavlyayutsya angl etogo tipa kletok Na poverhnosti makrofagov v pecheni izvestnyh kak kletki Kupfera ekspressiruyutsya receptory komplementa iz immunoglobulinovogo semejstva CRIg CRIg yavlyaetsya integralnym membrannym belkom vnekletochnaya chast kotorogo sostoit iz immunoglobulinovyh domenov Receptory CRIg svyazyvayut C3b i iC3b i prinimayut uchastie v unichtozhenii opsonizirovannyh bakterij RegulyaciyaAktivaciya komplementa na poverhnosti kletok organizma a takzhe slishkom dlitelnaya aktivaciya komplementa na poverhnosti mikrobnyh kletok i kompleksov antigen antitelo mogut imet gubitelnye posledstviya dlya organizma poetomu aktivaciya kaskada komplementa i stabilnost aktivnyh belkov komplementa zhyostko reguliruyutsya posredstvom neskolkih belkov plazmy krovi i belkov raspolozhennyh na poverhnosti kletok Mnogie iz etih belkov regulyatorov naryadu s nekotorymi komponentami klassicheskogo i alternativnogo putej otnosyatsya k odnomu belkovomu semejstvu semejstvu regulyatorov aktivacii komplementa kodiruyutsya gomologichnymi genami kotorye raspolagayutsya v genome po sosedstvu Osnovnye regulyatory aktivacii komplementa perechisleny v tablice nizhe Belok Struktura Lokalizaciya Vzaimodejstvuet s FunkciiIngibitor C1 Massa 140 kDa Plazmennyj belok koncentraciya 200 mkg ml C1r C1s Ingibitor serinovyh proteaz svyazyvaet C1r i C1s i vyzyvaet ih dissociaciyu ot C1qFaktor I Dimer massoj 88 kDa Plazmennyj belok koncentraciya 35 mkg ml C4b C3b Serinovaya proteaza rassheplyaet C3b i C4b ispolzuya faktor H MCP C4BP i CR1 kak kofaktoryFaktor H Massa 150 kDa soderzhit neskolko povtorov kontrolnyh belkov komplementa Plazmennyj belok koncentraciya 480 mkg ml C3b Svyazyvaet C3b i vytesnyaet Bb kofaktor v reakcii rasshepleniya C3b provodimogo faktorom IC4 svyazyvayushij belok C4BP Massa 570 kDa soderzhit neskolko povtorov kontrolnyh belkov komplementa Plazmennyj belok koncentraciya 300 mkg ml C4b Svyazyvaet C4b i vytesnyaet C2 kofaktor v reakcii rasshepleniya C4b provodimogo faktorom IMembrannyj kofaktor MCP CD46 Massa 45 70 kDa soderzhit chetyre povtora kontrolnyh belkov komplementa Lejkocity epitelialnye kletki endotelialnye kletki C3b C4b Kofaktor v reakciyah rasshepleniya C4b i C3b provodimyh faktorom IFaktor uskoreniya razrusheniya DAF Massa 70 kDa GPI yakor soderzhit chetyre povtora kontrolnyh belkov komplementa Kletki krovi epitelialnye i endotelialnye kletki C4b2a C3bBb Vytesnyaet C2a iz kompleksa s C4b i Bb iz kompleksa s C3b dissociaciya C3 konvertaz CD59 Massa 18 kDa GPI yakor Kletki krovi epitelialnye i endotelialnye kletki C7 C8 Blokiruet svyazyvanie C9 i predotvrashaet obrazovanie membranoatakuyushego kompleksa Proteoliticheskaya aktivnost C1r i C1s podavlyaetsya plazmennym belkom izvestnym kak ingibitor C1 Ingibitor C1 otnositsya k ingibitoram serinovyh proteaz gruppy serpinov kotoryj angl pod normalnye substraty C1r i C1s Posle razrusheniya pod dejstviem C1r i C1s ingibitor C1 ostayotsya svyazannym s etimi belkami i vyzyvaet ih dissociaciyu ot C1q tem samym ostanavlivaya klassicheskij put aktivacii komplementa Takim obrazom ingibitor C1 ogranichivaet kolichestvo aktivnyh kompleksov C1r i C1s v plazme krovi i ogranichivaet srok sushestvovaniya aktivnyh kompleksov takogo sostava Neskolko belkov lokalizuyushihsya na poverhnosti kletok organizma svyazyvayutsya s C3b i C4b i ne dayut sobratsya C3 i C5 konvertazam na poverhnosti kletok K chislu takih otricatelnyh regulyatorov svyazyvayushihsya s C3b kletki mlekopitayushego otnosyatsya membrannyj kofaktor MCP ili CD46 receptory komplementa I tipa faktor uskoreniya raspada komplementa angl decay accelerating factor DAF a takzhe belok plazmy krovi izvestnyj kak faktor H C4b prikrepivshijsya k poverhnosti kletki mlekopitayushego svyazyvayut DAF CR1 MCP a takzhe plazmennyj C4 svyazyvayushij belok angl C4 binding protein C4BP Svyazyvayas s C3b ili C4b eti belki angl ih svyazyvanie s komponentami C3 konvertazy Na poverhnosti mikrobnyh kletok takih belkov net krome togo po sravneniyu s kletkami mlekopitayushih na kletkah bakterij imeetsya menshe sialovoj kisloty kotoraya blagopriyatstvuet svyazyvaniyu s poverhnostyu kletki ingibiruyushego regulyatornogo belka faktora B Na poverhnostyah kletok organizma hozyaina takzhe imeetsya serinovaya proteaza izvestnaya kak faktor I kotoraya rassheplyaet svyazavshijsya s poverhnostyu C3b no tolko v prisutstvii regulyatornyh belkov kofaktorov kotorymi sluzhat MCP faktor H C4BP i CR1 V rezultate rasshepleniya C3b provodimogo faktorom I obrazuyutsya fragmenty iC3b C3d i C3dg kotorye ne uchastvuyut v aktivacii komplementa no raspoznayutsya receptorami na fagocitah i B kletkah Kletki organizma mnogih tipov ekspressiruyut poverhnostnyj GPI zayakorennyj belok CD59 prepyatstvuyushij obrazovaniyu membranoatakuyushego kompleksa CD59 vstraivaetsya v sostav sobirayushegosya membranoatakuyushego kompleksa posle sborki C5b 8 podavlyaya dalnejshee vklyuchenie v ego sostav komponenta C9 Na poverhnostyah mikrobnyh kletok CD59 net Formirovaniyu membranoatakuyushego kompleksa takzhe prepyatstvuet plazmennyj S belok kotoryj svyazyvaetsya s rastvorimymi kompleksami C5b 6 7 i ne dayot im vstroitsya v kletochnuyu membranu Rastushij membranoatakuyushij kompleks mozhet peremestitsya na membranu drugoj kletki otlichnoj ot toj na kotoroj byl aktivirovan komplement Ingibitory membranoatakuyushego kompleksa raspolozhennye na poverhnosti kletok organizma hozyaina ili cirkuliruyushie v plazme krovi prepyatstvuyut ego peremesheniya na drugie kletki ne aktivirovavshie komplement Ingibitory komplementa razlichayutsya po sile kotoraya zavisit ot mnogochislennosti molekul ingibitora na poverhnosti kletok Samym silnym ingibitorom schitayut CD59 zatem sleduyut DAF i MCP Pri nekotoryh immunologicheskih zabolevaniyah rabota regulyatornyh belkov peresilivaetsya chrezmernoj aktivaciej komplementa FunkciiFunkcii sistemy komplementa v sostave vrozhdyonnogo i adaptivnogo immunnogo otveta sostoyat v stimulyacii fagocitoza mikrobnyh kletok na poverhnosti kotoryh aktivirovalsya komplement vospaleniya i zapuske lizisa kletok patogena Fragmenty belkov komplementa obrazuyushiesya pri ego aktivacii oblegchayut aktivaciyu B kletok i obrazovanie antitel Fagocitoz vospalenie i stimulyaciyu gumoralnogo immuniteta zapuskayut proteoliticheskie fragmenty belkov komplementa svyazyvayushiesya s receptorami na kletkah raznyh tipov a lizis iniciiruet membranoatakuyushij kompleks Mikrobnye kletki na kotoryh byl aktivirovan klassicheskij ili alternativnyj put komplementa pokryvayutsya C3b iC3b i C4b kotorye dejstvuyut kak opsoniny i podvergayutsya fagocitozu posle svyazyvaniya etih fragmentov so specificheskimi receptorami na poverhnosti makrofagov i nejtrofilov C3b i C4b svyazyvayutsya s CR1 a iC3b svyazyvaetsya s CR3 i CR4 V odinochku CR1 ne mozhet zapuskat fagocitoz kletok pokrytyh C3b odnako ego sposobnosti k zapusku fagocitoza usilivayutsya kogda mikrobnaya kletka pokryta IgG Stimuliruyushuyu rol po otnosheniyu k CR1 oposredovannomu fagocitozu imeet interferon g aktiviruyushij makrofagi C3b i iC3b oposredovannyj fagocitoz yavlyaetsya vazhnejshim zashitnym mehanizmom vrozhdyonnogo i adaptivnogo immuniteta osobenno v sluchae bakterij imeyushih obogashyonnuyu polisaharidami kapsulu takih kak pnevmokokki i meningokokki Proteoliticheskie fragmenty belkov komplementa C5a C4a i C3a zapuskayut ostroe vospalenie aktiviruya tuchnye kletki nejtrofily i kletki endoteliya Svyazyvanie perechislennyh peptidov s tuchnymi kletkami privodit k ih degranulyacii i vysvobozhdeniyu angl soedinenij v chisle kotoryh gistamin U nejtrofilov C5a stimuliruet ih podvizhnost plotnuyu adgeziyu s endotelialnymi kletkami a v vysokih koncentraciyah stimuliruet angl v rezultate kotorogo obrazuyutsya aktivnye formy kisloroda C5a takzhe dejstvuet na epitelialnye kletki povyshaya pronicaemost endoteliya i ekspressiyu P selektina na ih poverhnostyah chto sposobstvuet svyazyvaniyu s nejtrofilami Dejstvie C5a na tuchnye kletki nejtrofily i endotelij sposobstvuet razvitiyu vospaleniya v meste aktivacii komplementa C5a yavlyaetsya samym silnym faktorom degranulyacii tuchnyh kletok odnako receptor C5a otnosyashijsya k gruppe GPCR ekspressiruyut kletki raznyh tipov nejtrofily eozinofily bazofily makrofagi monocity tuchnye kletki kletki endoteliya gladkih myshc epitelialnye kletki i astrocity Komplementooposredovannyj citoliz kletok mikroorganizmov osushestvlyaet membranoatakuyushij kompleks Odnako u bolshinstva patogenov imeyutsya tolstye kletochnye stenki ili kapsuly kotorye ne dayut emu vnedritsya v ih membrany Lish neskolko patogennyh bakterij ne razvili u sebya sposobnost protivostoyat vnedreniyu membranoatakuyushego kompleksa v ih chisle bakterii roda Neisseria imeyushie ochen tonkie stenki Svyazyvas s kompleksami antigen antitelo belki komplementa povyshayut ih rastvorimost i sposobstvuyut ih razrusheniyu fagocitami Nakoplenie immunnyh kompleksov v krovotoke mozhet privodit k ih otlozheniyu na stenkah sosudov i zapusku vospaleniya povrezhdayushego sosudy i okruzhayushie tkani Belok C3d obrazuyushijsya v rezultate rasshepleniya C3b svyazyvaetsya s CR2 na poverhnosti B kletok i sposobstvuet ih aktivacii i zapusku gumoralnogo immunnogo otveta C3d obrazuetsya v rezultate aktivacii komplementa antigenom libo neposredstvenno libo v komplekse s antitelom B kletki mogut svyazyvat antigen posredstvom B kletochnyh receptorov i odnovremenno vzaimodejstvovat s C3d posredstvom CR2 chto privodit k usileniyu aktiviruyushego signala v B kletkah Opsonizirovannye antigeny takzhe svyazyvayutsya follikulyarnymi dendritnymi kletkami v germinalnyh centrah limfoidnyh organov Dalee dendritnye kletki predstavlyayut antigen B kletkam v germinalnom centre chto igraet vazhnuyu rol v otbore B kletok receptory kotoryh obladayut vysokim srodstvom k antigenu Protivodejstvie patogenovPatogeny razvili raznoobraznye mehanizmy zashishayushie ih ot dejstviya sistemy komplementa Mnogie mikroorganizmy imeyut tolstye kletochnye stenki i kapsuly kotorye ne dayut membranoatakuyushemu kompleksu vstroitsya v ih kletochnye membrany Takuyu otnositelno nespecificheskuyu strategiyu ispolzuyut v chastnosti grampolozhitelnye bakterii Mikroorganizmy mogut zashishat sebya ot dejstviya komplementa zaimstvuya regulyatornye belki komplementa organizma hozyaina Mnogie patogennye mikroorganizmy nesut na poverhnosti kletok bolshoe kolichestvo sialovoj kisloty kotoraya privlekaet faktor H vytesnyayushij C3b iz kompleksa s Bb Nekotorye patogeny takie kak shistosomy Neisseria gonorrhoeae i nekotorye vidy roda angl kradut ostatki sialovoj kisloty u hozyaina i prisoedinyayut ih k sobstvennym polisaharidam Drugie takie kak Escherichia coli K1 i nekotorye meningokokki imeyut sobstvennye biohimicheskie puti sinteza sialovoj kisloty U ryada patogenov imeyutsya belki privlekayushie faktor H na ih poverhnost takuyu strategiyu ispolzuyut bakterii Streptococcus pyogenes angl N gonorrhoeae N meningitidis patogennye drozhzhi Candida albicans i paraziticheskie chervi takie kak Echinococcus granulosus Belok angl VICh mozhet svyazyvat faktor H chto kak prinyato schitat zashishaet viriony ot razrusheniya Krome togo VICh i ryad drugih vozbuditelej vstavlyayut v svoi lipidnye obolochki zashitnye belki hozyaina takie kak DAF i CD59 Nekotorye patogeny obrazuyut specificheskie belki kotorye mimikriruyut pod regulyatornye belki komplementa Tak E coli ekspressiruet C1q svyazyvayushij belok kotoryj ne dayot C1q C1r i C1s obrazovat kompleks Staphylococcus aureus imeet belok SCIN svyazyvayushij i stabilno podavlyayushij C3 konvertazy klassicheskogo i alternativnogo putej Glikoprotein C 1 virusa prostogo gerpesa destabiliziruet C3 konvertazu alternativnogo puti ne davaya ej vzaimodejstvovat s properdinom Membrannyj belok GP160 parazita Trypanosoma cruzi svyazyvaet C3b i podavlyaet sborku C3 konvertazy Virus korovej ospy imeet belok VCP 1 strukturno blizkij k C4BP VCP 1 mozhet vzaimodejstvovat s C4b i C3b i sposobstvuet raspadu C3 i C5 konvertaz Nakonec mikroorganizmy mogut podavlyat razvitie vospaleniya vyzvannogo aktivaciej komplementa pri pomoshi specialnyh belkov Tak S aureus ekspressiruet belok CHIPS kotoryj yavlyaetsya antagonistom anafilotoksina C5a EvolyuciyaHotya sistema komplementa iznachalno byla opisana u pozvonochnyh zhivotnyh gomologi C3 i faktora B a takzhe primitivnyj variant alternativnogo puti najdeny i u bespozvonochnyh Belok C3 kotoryj razrezayut i aktiviruyut serinovye proteazy yavlyaetsya rodstvennikom belka angl kotoryj yavlyaetsya ingibitorom serinovyh proteaz i v hode evolyucii poyavilsya veroyatno u obshego predka sovremennyh pozvonochnyh Petlya amplifikacii signala v alternativnom puti imeet drevnee proishozhdenie i imeetsya u iglokozhih u kotoryh C3 konvertaza sostoit iz gomologov C3 i faktora B Eti faktory ekspressiruyut amyoboidnye angl kotorye cirkuliruyut v celomicheskoj zhidkosti iglokozhih Ekspressiya etih belkov uvelichivaetsya pri bakterialnom zarazhenii zhivotnogo Gomologi C3 bespozvonochnyh yavlyayutsya rodstvennikami drug drugu i formiruyut tak nazyvaemoe tioefirnoe belkovoe semejstvo angl thioester proteins TEPs poluchivshee svoyo nazvanie po nalichiyu harakternoj tioefirnoj svyazi u ego chlenov U komarov roda Anopheles obrazovanie belka angl usilivaetsya pri infekcii i TEP1 mozhet neposredstvenno svyazyvatsya s membranami gramotricatelnyh bakterij oblegchaya ih fagocitoz Vozmozhno nekotorye formy aktivnosti C3 poyavilis eshyo do vozniknoveniya dvustoronne simmetrichnyh zhivotnyh poskolku geny rodstvennye genam C3 faktora B i nekotoryh pozdnih komponentov komplementa imeyutsya u korallovyh polipov Evolyuciya sistemy komplementa veroyatno proishodila po puti vozniknoveniya novyh putej aktivacii Samym pervym skoree vsego poyavilsya fikolinovyj put kotoryj imeetsya u pozvonochnyh i nizshih hordovyh obolochnikov V genome obolochnika Ciona udalos vyyavit geny gomologi MBL i C1q a takzhe dvuh serinovyh proteaz iz semejstva MASP Vposledstvii posle poyavleniya adaptivnogo immuniteta i antitel u pozvonochnyh voznik klassicheskij put aktivacii zavisimyj ot antitel Klinicheskoe znachenieSchitaetsya chto sistema komplementa mozhet byt zadejstvovana v razvitii ryada boleznej imeyushih immunnuyu komponentu takih kak sindrom Barrakera Simonsa bronhialnaya astma sistemnaya krasnaya volchanka glomerulonefrit razlichnye formy artrita angl rasseyannyj skleroz paroksizmalnaya nochnaya gemoglobinuriya atipichnyj gemolitiko uremicheskij sindrom ishemicheski reperfuzionnye povrezhdeniya i ottorzhenie peresazhennyh organov Prodemonstrirovano uchastie sistemy komplementa v razvitii ryada zabolevanij nervnoj sistemy takih kak bolezn Alcgejmera i drugie nejrodegenerativnye rasstrojstva naprimer povrezhdeniya spinnogo mozga Nedostatochnost v rabote terminalnyh stadij kaskada komplementa sluzhit predraspolagayushim faktorom v razvitii autoimmunnyh i infekcionnyh boleznej v chastnosti vyzvannyh bakteriej Neisseria meningitidis Infekcii vyzvannye N meningitidis i Neisseria gonorrhoeae svyazany s nedostatochnoj rabotoj membranoatakuyushego kompleksa komponenty C5 C6 C7 C8 C9 kotoryj igraet osobuyu rol v zashite ot etih gramotricatelnyh bakterij 40 50 pacientov imeyushih nedostatochnost po membranoatakuyushemu kompleksu stradayut ot vozvratnyh infekcij vyzvannyh N meningitidis Opisany mutacii v genah kodiruyushih C1q C1r C4 C2 i C3 prichyom angl aktivnost C2 yavlyaetsya naibolee chastoj formoj nedostatochnosti komplementa u lyudej U bolee chem poloviny pacientov imeyushih mutacii v C1q C2 ili C4 razvivaetsya sistemnaya krasnaya volchanka odnako prichiny takoj svyazi neizvestny Vozmozhno opisannaya nedostatochnost privodit k nesposobnosti effektivno udalyat immunnye kompleksy iz sosudov i osedanie immunnyh kompleksov na stenkah sosudov i v tkanyah vyzyvaet hronicheskie vospaleniya i autoimmunnye processy Krome togo nedostatochnaya rabota komplementa ne dayot effektivno razrushat apoptoticheskie telca soderzhashie angl DNK i imenno apoptoticheskie telca veroyatno yavlyayutsya glavnym istochnikom yadernyh antigenov provociruyushih poyavlenie sistemnoj krasnoj volchanki Vozmozhno takzhe chto nedostatochnost po komplementu ne dayot effektivno podavlyat aktivnost B kletok raspoznayushih belki samogo organizma chto v itoge privodit k autoimmunnym zabolevaniyam Nedostatochnost po komponentam C2 i C4 ne vsegda privodit k povyshennoj chuvstvitelnosti k infekciyam a narusheniya raboty C3 zachastuyu svyazany s seryoznymi neredko fatalnymi bakterialnymi zabolevaniyami Nedostatochnost po komponentam alternativnogo puti aktivacii komplementa takim kak faktor D i properdin privodit k povyshennoj predraspolozhennosti k bakterialnym infekciyam Mutacii zatragivayushie MBL neredko svyazany s immunodeficitnymi sostoyaniyami Nedostatochnost po regulyatornym belkam komplementa chasto svyazana s nenormalnoj aktivaciej komplementa Nedostatochnost po ingibitoru C1 nablyudaetsya pri autosomno dominantnom zabolevanii izvestnom kak nasledstvennaya angionevroticheskaya edema Mutacii zatragivayushie faktor H yavlyayushijsya regulyatorom sistemy komplementa i membrannyj kofaktor CD46 svyazany s razvitiem atipichnogo gemolitiko uremicheskogo sindroma Krome togo rasprostranyonnyj odnonukleotidnyj polimorfizm gena kodiruyushego faktor H svyazan s rasprostranyonnoj vozrastnoj makulodistrofiej Polimorfizmy zatragivayushie komponent komplementa 3 faktor komplementa B i faktor komplementa I takzhe vliyayut na risk razvitiya makulodistrofii Paroksizmalnaya nochnaya gemoglobinuriya vyzvana razrusheniem eritrocitov sistemoj komplementa kotoraya proishodit iz za otsutstviya na eritrocitah GPI zayakorennyh belkov DAF i CD59 vyzvannogo nesposobnostyu sintezirovat GPI yakor Nedostatochnost po receptoram komplementa CR3 i CR4 obuslovlennaya mutaciyami v ih odinakovoj b cepi mozhet privodit k nedostatochnosti po adgezii lejkocitov Mnogie patologicheskie izmeneniya nablyudayushiesya pri bakterialnyh infekciyah obuslovleny ne deyatelnostyu bakterij napryamuyu a ostrym vospalitelnym otvetom vyzvannym aktivaciej komplementa Inogda aktivaciya komplementa privodit k trombozu kotoryj mozhet byt svyazan s ishemicheskimi povrezhdeniyami tkanej Naprimer antitela napravlennye protiv endoteliya sosudov peresazhennogo organa i immunnye kompleksy obrazovavshiesya v hode autoimmunnogo processa mogut svyazyvatsya s endotelialnymi kletkami sosudov organizma i aktivirovat na nih komplement chto privodit k razvitiyu vospaleniya i povrezhdeniyam sosudov Krome togo nekotorye belki pozdnih stadij kaskada komplementa mogut napryamuyu aktivirovat protrombinazy Immunnye kompleksy mogut otkladyvatsya takzhe na stenkah pochechnyh kanalcev chto privodit k glomerulonefritu K chislu diagnosticheskih metodov ocenivayushih rabotu sistemy komplementa otnosyat test na angl Istoriya izucheniyaZhyul Borde Sistema komplementa stala pervoj izvestnoj gumoralnoj sistemoj vrozhdyonnogo immuniteta V 1888 godu Dzhordzh Genri Nattoll obnaruzhil chto syvorotka ovechej krovi obladaet umerennym dejstviem protiv bakterii vyzyvayushej sibirskuyu yazvu prichyom eto svojstvo syvorotki ischezaet posle eyo nagrevaniya V 1891 godu Gans Ernst Avgust Buhner opisal te zhe svojstva syvorotki krovi po otnosheniyu k mikroorganizmam i nazval etu osobennost aleksin K 1894 godu v neskolkih laboratoriyah bylo pokazano chto syvorotka krovi morskih svinok perebolevshih holeroj ubivaet holernye vibriony in vitro prichyom zashitnye svojstva syvorotki ischezayut posle teplovogo vozdejstviya V 1898 godu Zhyul Borde sotrudnik Instituta Pastera Parizh izuchal immunnyj gemoliz i opisal termolabilnuyu sostavlyayushuyu sistemy faktorov otvetstvennyh za etot process Pozdnee Paul Erlih predlozhil nazyvat frakciyu opisannuyu Borde slovom komplement ot lat complementare dopolnyat Posleduyushie otkrytiya pokazali chto komplement predstavlyaet soboj ne odin belkovyj faktor a slozhnuyu belkovuyu sistemu V 50 h godah XX veka L Pillemer opisal properdinovuyu sistemu kotoruyu v 70 h godah bylo predlozheno nazyvat alternativnym putyom aktivacii sistemy komplementa a antitelozavisimyj put aktivacii opisannyj Zh Borde stali nazyvat klassicheskim V 90 h godah XX veka poluchil priznanie tretij put aktivacii sistemy komplementa lektinovyj PrimechaniyaAbbas Lichtman Pillai 2015 p 272 Galaktionov 2004 s 287 Murphy Weaver 2017 p 50 Abbas Lichtman Pillai 2015 p 272 273 Yarilin 2010 s 167 Abbas Lichtman Pillai 2015 p 276 278 Abbas Lichtman Pillai 2015 p 278 Abbas Lichtman Pillai 2015 p 273 276 Abbas Lichtman Pillai 2015 p 279 280 Abbas Lichtman Pillai 2015 p 280 Abbas Lichtman Pillai 2015 p 280 281 Abbas Lichtman Pillai 2015 p 281 Abbas Lichtman Pillai 2015 p 281 282 Abbas Lichtman Pillai 2015 p 282 Abbas Lichtman Pillai 2015 p 282 283 Abbas Lichtman Pillai 2015 p 283 284 Abbas Lichtman Pillai 2015 p 284 Abbas Lichtman Pillai 2015 p 284 285 Abbas Lichtman Pillai 2015 p 286 287 Abbas Lichtman Pillai 2015 p 287 Murphy Weaver 2017 p 61 62 Murphy Weaver 2017 p 62 Arumugam T V Shiels I A Woodruff T M Granger D N Taylor S M The role of the complement system in ischemia reperfusion injury angl Shock Augusta Ga 2004 May vol 21 no 5 P 401 409 doi 10 1097 00024382 200405000 00002 PMID 15087815 ispravit Naesens M Li L Ying L Sansanwal P Sigdel T K Hsieh S C Kambham N Lerut E Salvatierra O Butte A J Sarwal M M Expression of complement components differs between kidney allografts from living and deceased donors angl Journal Of The American Society Of Nephrology JASN 2009 August vol 20 no 8 P 1839 1851 doi 10 1681 ASN 2008111145 PMID 19443638 ispravit Sacks S H Chowdhury P Zhou W Role of the complement system in rejection angl Current Opinion In Immunology 2003 October vol 15 no 5 P 487 492 doi 10 1016 s0952 7915 03 00100 6 PMID 14499254 ispravit Galvan M D Luchetti S Burgos A M Nguyen H X Hooshmand M J Hamers F P Anderson A J Deficiency in complement C1q improves histological and functional locomotor outcome after spinal cord injury angl The Journal Of Neuroscience The Official Journal Of The Society For Neuroscience 2008 17 December vol 28 no 51 P 13876 13888 doi 10 1523 JNEUROSCI 2823 08 2008 PMID 19091977 ispravit Nguyen H X Galvan M D Anderson A J Characterization of early and terminal complement proteins associated with polymorphonuclear leukocytes in vitro and in vivo after spinal cord injury angl Journal Of Neuroinflammation 2008 25 June vol 5 P 26 26 doi 10 1186 1742 2094 5 26 PMID 18578885 ispravit Beck K D Nguyen H X Galvan M D Salazar D L Woodruff T M Anderson A J Quantitative analysis of cellular inflammation after traumatic spinal cord injury evidence for a multiphasic inflammatory response in the acute to chronic environment angl Brain A Journal Of Neurology 2010 February vol 133 no Pt 2 P 433 447 doi 10 1093 brain awp322 PMID 20085927 ispravit Brown E J Interaction of Gram Positive Microorganisms with Complement angl Current Topics in Microbiology and Immunology 1985 P 159 187 ISBN 9783642456060 ISSN 0070 217X doi 10 1007 978 3 642 45604 6 8 ispravit Ram S Lewis L A Rice P A Infections of people with complement deficiencies and patients who have undergone splenectomy angl Clinical Microbiology Reviews 2010 October vol 23 no 4 P 740 780 doi 10 1128 CMR 00048 09 PMID 20930072 ispravit Abbas Lichtman Pillai 2015 p 286 Lewis L A Ram S Meningococcal disease and the complement system angl Virulence 2014 1 January vol 5 no 1 P 98 126 doi 10 4161 viru 26515 PMID 24104403 ispravit Abbas Lichtman Pillai 2015 p 285 286 Dragon Durey M A Fremeaux Bacchi V Atypical haemolytic uraemic syndrome and mutations in complement regulator genes angl Springer Seminars In Immunopathology 2005 November vol 27 no 3 P 359 374 doi 10 1007 s00281 005 0003 2 PMID 16189652 ispravit Zipfel P F Misselwitz J Licht C Skerka C The role of defective complement control in hemolytic uremic syndrome angl Seminars In Thrombosis And Hemostasis 2006 March vol 32 no 2 P 146 154 doi 10 1055 s 2006 939770 PMID 16575689 ispravit Mooijaart S P Koeijvoets K M Sijbrands E J Daha M R Westendorp R G Complement Factor H polymorphism Y402H associates with inflammation visual acuity and cardiovascular mortality in the elderly population at large angl Experimental Gerontology 2007 November vol 42 no 11 P 1116 1122 doi 10 1016 j exger 2007 08 001 PMID 17869048 ispravit Bradley D T Zipfel P F Hughes A E Complement in age related macular degeneration a focus on function angl Eye London England 2011 June vol 25 no 6 P 683 693 doi 10 1038 eye 2011 37 PMID 21394116 ispravit Parker C Omine M Richards S Nishimura J Bessler M Ware R Hillmen P Luzzatto L Young N Kinoshita T Rosse W Socie G International PNH Interest Group Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria angl Blood 2005 1 December vol 106 no 12 P 3699 3709 doi 10 1182 blood 2005 04 1717 PMID 16051736 ispravit Complement Deficiencies Workup Laboratory Studies Imaging Studies Other Tests angl emedicine medscape com Data obrasheniya 26 aprelya 2018 Arhivirovano 27 aprelya 2018 goda Chaplin Jr H Review the burgeoning history of the complement system 1888 2005 angl Immunohematology 2005 Vol 21 no 3 P 85 93 PMID 16178664 ispravit Nesargikar P N Spiller B Chavez R The complement system history pathways cascade and inhibitors angl European Journal Of Microbiology amp Immunology 2012 June vol 2 no 2 P 103 111 doi 10 1556 EuJMI 2 2012 2 2 PMID 24672678 ispravit LiteraturaGalaktionov V G Immunologiya M Izdat centr Akademiya 2004 528 s ISBN 5 7695 1260 1 Pesnyakevich A G 1 1 5 Sistema komplementa Immunologiya ucheb posobie Minsk BGU 2018 S 43 55 255 s UDK 28 074ya73 P28 G ISBN 978 985 566 628 9 Yarilin A A Immunologiya M GEOTAR Media 2010 752 s ISBN 978 5 9704 1319 7 Abul K Abbas Andrew H Lichtman Shiv Pillai Cellular and Molecular Immunology Philadelphia Elsevier Saunders 2015 ISBN 978 0 323 22275 4 Kenneth Murphy Casey Weaver Janeway s Immunobiology Garland Science 2017 ISBN 978 0 8153 4505 3 Eta statya vhodit v chislo izbrannyh statej russkoyazychnogo razdela Vikipedii

17 Июл, 2025 / 19:18
NiNa.Az

NiNa.Az

NiNa.Az - Абсолютно бесплатная система, которая делится для вас информацией и контентом 24 часа в сутки.
Взгляните
Закрыто
© 2019 NiNa.Az - Все права защищены.
Авторские права: Dadash Mammadov